Рак: Сажетак

Ове године се очекује да ће више од милион Американаца и више од 1 милиона људи широм света имати дијагнозу рака, болести за коју се обично верује да се може спречити. Само 10% свих случајева рака може се приписати генетским дефектима, док преосталих 5% има корене у животној средини и начину живота. Фактори животног стила укључују пушење цигарета, исхрану (пржена храна, црвено месо), алкохол, излагање сунцу, загађиваче животне средине, инфекције, стрес, гојазност и физичку неактивност. Докази показују да је од свих смртних случајева повезаних са раком, скоро 10% последица дувана, чак 90% је повезано са исхраном, око 95% је последица инфекција, а преостали проценат је последица други фактори као што су зрачење, стрес, физичка активност, загађивачи животне средине итд. Стога превенција рака захтева престанак пушења, повећан унос воћа и поврћа, умерену употребу алкохола, ограничење калорија, вежбање, избегавање директног излагања сунчевој светлости, минималну конзумацију меса, употреба целих житарица, употреба вакцинација и редовни прегледи. У овом прегледу представљамо доказе да је упала веза између агенаса/фактора који узрокују рак и агенаса који га спречавају. Поред тога, пружамо доказе да је рак болест која се може спречити и која захтева велике промене у начину живота.

КЉУЧНЕ РЕЧИ: рак; фактори ризика животне средине; генетски фактори ризика; превенција.

УВОД

Након секвенционирања сопственог генома, пионирски истраживач генома Крег Вентер је приметио на водству конференције у двадесет првом веку: „Људска биологија је заправо далеко компликованија него што замишљамо. Сви причају о генима које су добили од мајке и оца, за ову или другу особину. Али у стварности, ти гени имају врло мали утицај на исход живота. Наша биологија је превише компликована за то и бави се стотинама хиљада независних фактора. Гени апсолутно нису наша судбина. Они нам могу дати корисне информације о повећаном ризику од болести, али у већини случајева неће утврдити стварни узрок болести, нити стварну учесталост да је неко добије. Већина биологије ће произаћи из сложене интеракције свих протеина и ћелија које раде са факторима животне средине, а не директно вођене генетским кодом� (индиатодаи.дигиталто даи.ин/индек.пхп?оптион=цом_цонтент&таск=виев&иссеид= 48&ид=6022§ионид=30&Итемид=1).

Ова изјава је веома важна јер је тражење решења за већину хроничних болести у људском геному, укључујући дијагнозу, превенцију и лечење рака, пренаглашено у данашњем свету. Опсервационе студије су, међутим, показале да док мигрирамо из једне земље у другу, наше шансе да добијемо дијагнозу већине хроничних болести нису одређене земљом из које долазимо, већ земљом у коју мигрирамо (1). Поред тога, студије са идентичним близанцима сугеришу да гени нису извор већине хроничних болести. На пример, утврђено је да је подударност између идентичних близанаца за рак дојке само 4% (20). Уместо наших гена, наш начин живота и животна средина чине 5% наших најхроничнијих болести.

Рак наставља да буде убица широм света, упркос огромној количини истраживања и брзом развоју уоченим током протекле деценије. Према најновијим статистикама, рак чини око 23% укупних смртних случајева у САД и други је најчешћи узрок смрти након срчаних болести (6). Стопе смртности од срчаних обољења, међутим, нагло су опадале и код старије и код млађе популације у САД од 1975. до 2002. Насупрот томе, у Сједињеним Државама нису примећене значајне разлике у стопама смртности од рака (6).

Очекује се да ће се до 2020. године светска популација повећати на 7.5 милијарди; од овог броја, око 15 милиона нових случајева рака ће бити дијагностиковано, а 12 милиона пацијената оболелих од рака ће умрети (7). Ови трендови инциденције рака и стопе смртности поново нас подсећају на пресуду др Џона Бејлера из маја 1985. о америчком националном програму за рак као „квалификованом неуспеху“, пресуду донету 14 година након званичне објаве председника Никсона о „рату“. о раку. Чак и након додатних четврт века опсежног истраживања, истраживачи и даље покушавају да утврде да ли се рак може спречити и питају се „Ако се може спречити, зашто губимо рат против рака?“ У овом прегледу покушавамо да одговорите на ово питање анализом потенцијалних фактора ризика од рака и истражите наше опције за модулацију ових фактора ризика.

Рак је узрокован и унутрашњим факторима (као што су наследне мутације, хормони и имунолошка стања) и факторима средине/стеченим факторима (као што су дуван, исхрана, зрачење и инфективни организми; слика 1). Веза између дијета и рак је откривено великим варијацијама у стопама специфичних карцинома у различитим земљама и уоченим променама у инциденци рака у миграцијама. На пример, показало се да Азијати имају 25 пута мању инциденцу рака простате и десет пута мању инциденцу рака дојке него становници западних земаља, а стопе за ове врсте рака се значајно повећавају након што Азијци мигрирају на Запад (ввв.диетандцанцеррепорторг/?п=ЕР).

Значај фактора начина живота у настанку карцинома показао се и у студијама монозиготних близанаца (8). Само 5% свих карцинома је последица наследног генског дефекта. Различити канцери који су повезани са генетским дефектима приказани су на слици 10. Иако су сви канцери резултат вишеструких мутација (2, 9), ове мутације су последица интеракције са околином (10, 11).

Ова запажања указују да већина карцинома није наследног порекла и да фактори начина живота, као што су навике у исхрани, пушење, конзумирање алкохола и инфекције, имају дубок утицај на њихов развој (13). Иако се наследни фактори не могу мењати, начин живота и фактори животне средине су потенцијално променљиви. Мањи наследни утицај рака и променљива природа фактора животне средине указују на могућност превенције рака. Важни фактори начина живота који утичу на појаву и смртност од рака укључују дуван, алкохол, исхрану, гојазност, инфективне агенсе, загађиваче животне средине и зрачење.

ФАКТОРИ РИЗИКА ОД РАКА: Дуван

Пушење је идентификовано 1964. године као примарни узрок рака плућа у Извештају саветодавне комисије генералног хирурга САД (профилес.нлм.них.гов/НН/Виевс/Алпха Цхрон/дате/10006/05/01/2008), и од тада су у току напори да се смањи употреба дувана. Употреба дувана повећава ризик од развоја најмање 14 врста рака (слика 3). Поред тога, он чини око 25% свих смртних случајева од рака и 30% смртних случајева од рака плућа. У поређењу са непушачима, мушкарци пушачи имају 87 пута, а жене пушаче 23 пута веће шансе да оболе од рака плућа. (ВВВ. Цанцер.орг/доцроот/СТТ/цонтент/СТТ_1к_Цанцер_Фацтс_анд_ Фигурес_2008.асп приступљено 05.)

Канцерогени ефекти активног пушења су добро документовани; Америчка агенција за заштиту животне средине, на пример, 1993. године класификовала је дувански дим из животне средине (од пасивног пушења) као познати (Група А) људски карциноген плућа (цфпуб2.епа.гов/нцеа/цфм/рецордисплаи.цфм?деид=2835 приступљено 05/01/2008). Дуван садржи најмање 50 канцерогених материја. На пример, један метаболит дувана, бензопирендиол епоксид, има директну етиолошку везу са раком плућа (14). Међу свим развијеним земљама посматраним укупно, преваленција пушења полако опада; међутим, у земљама у развоју у којима живи 85% светске популације, преваленција пушења је у порасту. Према студијама о недавним трендовима у употреби дувана, земље у развоју ће конзумирати 71% светске дувана до 2010. године, са 80% повећања употребе за источну Азију (ввв.фао.орг/ДОЦРЕП/006/И4956Е/И4956Е00. ХТМ приступљено 01/11/08). Употреба убрзаних програма за контролу дувана, са нагласком на областима у којима се употреба повећава, биће једини начин да се смање стопе смртности од карцинома повезане са дуваном.

Како пушење доприноси настанку рака није у потпуности схваћено. Знамо да пушење може да промени велики број путева ћелијске сигнализације. Резултати студија у нашој групи су утврдили везу између дима цигарета и упале. Конкретно, показали смо да дувански дим може да изазове активацију НФ-?Б, инфламаторног маркера (15,16). Стога, антиинфламаторни агенси који могу да потисну активацију НФ-?Б могу имати потенцијалну примену против дима цигарета.

Такође смо показали да куркумин, добијен из дијететског зачина куркуме, може да блокира НФ-?Б изазван димом цигарета (15). Поред куркумина, открили смо да неколико природних фитокемикалија такође инхибира НФ-?Б изазван разним канцерогенима (17). Стога се чини да су канцерогени ефекти дувана смањени овим дијететским агенсима. Детаљнија расправа о дијететским агенсима који могу да блокирају упалу и тиме обезбеде хемопревентивне ефекте представљена је у следећем одељку.

Алкохол

Први извештај о повезаности алкохола и повећаног ризика од рака једњака објављен је 1910. године (18). Од тада, бројна истраживања су открила да је хронична конзумација алкохола фактор ризика за карциноме горњег аеродигестивног тракта, укључујући карцином усне дупље, ждрела, хипофаринкса, ларинкса и једњака (18), као и за карцином јетре, панкреаса, уста и дојке (слика 21). Вилијамс и Хорн (3), на пример, пријавили су повећан ризик од рака дојке због алкохола. Поред тога, сарадничка група која је проучавала хормоналне факторе рака дојке објавила је своје налазе из поновне анализе више од 22% појединачних епидемиолошких студија које су спроведене широм света о повезаности алкохола и ризика од рака дојке код жена. Њихова анализа је показала повећање релативног ризика од рака дојке за 80% за сваких додатних 7.1 г дневног уноса алкохола (10). У другој студији, Лонгнецкер ет ал., (23) су показали да је 24% свих новодијагностикованих случајева рака дојке у САД последица употребе алкохола. Поред тога што је фактор ризика за рак дојке, велики унос алкохола (више од 4 г/дан) је добро утврђен фактор ризика за рак јетре (50) и колоректалног (70) карцинома.

Такође постоје докази о синергистичком ефекту између узимања тешког алкохола и вируса хепатитиса Ц (ХЦВ) или вируса хепатитиса Б (ХБВ), који вероватно повећава ризик од хепатоцелуларног карцинома (ХЦЦ) активнијим промовисањем цирозе. На пример, Донато ет ал. (28) су известили да се код оних који пију алкохол, ризик од ХЦЦ линеарно повећава са дневним уносом већим од 60 г. Међутим, уз истовремено присуство ХЦВ инфекције, ризик од ХЦЦ је био два пута већи од оног који је примећен само уз употребу алкохола (тј. позитиван синергистички ефекат). Веза између алкохола и упале је такође добро утврђена, посебно у погледу запаљења јетре изазваног алкохолом.

Како алкохол доприноси канцерогенези није у потпуности схваћено, али етанол може играти улогу. Налази студије сугеришу да етанол није канцероген, већ кокарциноген (29). Конкретно, када се етанол метаболизира, стварају се ацеталдехид и слободни радикали; Верује се да су слободни радикали претежно одговорни за канцерогенезу повезану са алкохолом кроз њихово везивање за ДНК и протеине, што уништава фолат и резултира секундарном хиперпролиферацијом. Други механизми помоћу којих алкохол стимулише карциногенезу укључују индукцију цитокрома П-4502Е1, који је повезан са појачаном производњом слободних радикала и појачаном активацијом различитих проканцерогена присутних у алкохолним пићима; промена у метаболизму и дистрибуцији канцерогена, у вези са дуванским димом и исхраном; промене у понашању ћелијског циклуса као што је трајање ћелијског циклуса које доводе до хиперпролиферације; недостатке у исхрани, на пример, метила, витамина Е, фолата, пиридоксал фосфата, цинка и селена; и промене имуног система. Повреда ткива, као што је она која се јавља код цирозе јетре, главни је предуслов за ХЦЦ. Поред тога, алкохол може активирати НФ-?Б проинфламаторни пут (30), што такође може допринети туморигенези (31). Штавише, показало се да бензопирен, канцероген у диму цигарета, може да продре у једњак када се комбинује са етанолом (32). Према томе, антиинфламаторни агенси могу бити ефикасни у лечењу токсичности изазване алкохолом.

У горњем аеродигестивном тракту, 25% карцинома се може приписати алкохолу, а до 68% ових тумора се може спречити уздржавањем од алкохола и пушења (80). На глобалном нивоу, проценат смртних случајева од рака услед конзумирања алкохола износи 33% (3.5). Број смртних случајева од карцинома за које се зна да су повезани са конзумацијом алкохола у САД могао би да буде чак 34% (као у Јути) или чак 6% (као у Порторику). Ови бројеви варирају од земље до земље, ау Француској су се приближили 28% мушкараца (20).

исхрана

Године 1981. Долл и Пето (21) су проценили да је око 30% смртних случајева од рака у САД повезано са исхраном (слика 35). Мера у којој исхрана доприноси смрти од рака увелико варира, у зависности од врсте рака (4). На пример, исхрана је повезана са смрћу од рака у чак 35% случајева колоректалног рака. Како исхрана доприноси настанку рака није у потпуности схваћена. Већина канцерогених твари које се уносе, као што су нитрати, нитрозамини, пестициди и диоксини, потичу из хране или адитива у храни или кувањем.

Велика конзумација црвеног меса је фактор ризика за неколико карцинома, посебно за оне гастроинтестиналног тракта, али и за колоректални (36), простату (38), бешику (39), дојке (40), желудац (41) , панкреаса и оралног (42) карцинома. Иако је студија Досил-Диаз ет ал., (43) показала да конзумација меса смањује ризик од рака плућа, таква конзумација се обично сматра ризиком за рак из следећих разлога. Хетероциклични амини који настају током кувања меса су карциногени. Кување на дрвеном угљу и/или димљење меса производи штетна једињења угљеника као што су пиролизати и аминокиселине, које имају снажан канцерогени ефекат. На пример, ПхИП (44-амино-2-метил-1-фенил-имидазо[6-б]пиридин) је најзаступљенији мутаген по маси у куваној говедини и одговоран је за ~4,5% укупне мутагености пронађене у пржена говедина. Дневни унос ПхИП-а међу Американцима се процењује на 20 �280 нг/дан по особи (460).

Нитрити и нитрати се користе у месу јер се везују за миоглобин, инхибирајући производњу ботулинум егзотоксина; међутим, они су снажни карциногени (46). Дуготрајно излагање адитивима у храни као што су нитритни конзерванси и азо боје је повезано са индукцијом карциногенезе (47). Штавише, бисфенол из пластичних контејнера за храну може да мигрира у храну и може повећати ризик од рака дојке (48) и простате (49). Гутање арсена може повећати ризик од рака бешике, бубрега, јетре и плућа (50). Засићене масне киселине, трансмасне киселине и рафинисани шећери и брашно присутни у већини намирница такође су повезани са различитим врстама рака. Показало се да неколико канцерогена у храни активира инфламаторне путеве.

Гојазност

Према студији Америчког удружења за рак (51), гојазност је повезана са повећаном смртношћу од карцинома дебелог црева, дојке (код жена у постменопаузи), ендометријума, бубрега (бубрежне ћелије), једњака (аденокарцинома), кардије желуца, панкреаса, простате , жучне кесе и јетре (слика 5). Налази ове студије сугеришу да се од свих смрти од рака у Сједињеним Државама, 14% мушкараца и 20% жена може приписати прекомерној тежини или гојазности. Повећана модернизација и западњачка исхрана и начин живота повезани су са повећаном преваленцом људи са прекомерном тежином у многим земљама у развоју (52).

Студије су показале да заједнички имениоци између гојазности и рака укључују неурохемикалије; хормони као што су инсулину сличан фактор раста 1 (ИГФ-1), инсулин, лептин; сексуални стероиди; масноћа; инсулинска резистенција; и запаљење (53).

Укључивање сигналних путева као што су ИГФ/инсулин/Акт сигнални пут, лептин/ЈАК/СТАТ пут и друге инфламаторне каскаде такође је повезано и са гојазношћу и са раком (53). На пример, показало се да хипергликемија активира НФ-?Б (54), који би могао да повеже гојазност са раком. Такође је познато да активирају НФ-?Б неколико цитокина које производе адипоцити, као што су лептин, фактор туморске некрозе (ТНФ) и интерлеукин-1 (ИЛ-1) (55). Енергетски биланс и карциногенеза су уско повезани (53). Међутим, остаје неодговорено да ли инхибитори ових сигналних каскада могу смањити ризик од рака повезан са гојазношћу. Због укључивања вишеструких сигналних путева, потенцијални агенс за више циљања ће вероватно бити потребан да би се смањио ризик од рака повезан са гојазношћу.

Инфецтиоус Агентс

Широм света, процењује се да је 17.8% неоплазми повезано са инфекцијама; овај проценат се креће од мање од 10% у земљама са високим дохотком до 25% у афричким земљама (56, 57). Вируси представљају већину карцинома изазваних инфекцијом (слика 6). Хумани папилома вирус, Епстеин Барр вирус, Херпес вирус повезан са Капосијевим саркомом, хумани Т-лимфотропни вирус 1, ХИВ, ХБВ и ХЦВ повезани су са ризицима од рака грлића материце, аногениталног карцинома, рака коже, рака назофаринкса, Буркитт� с лимфом, Ходгкинов лимфом, Капосијев сарком, Т-ћелијска леукемија одраслих, Б-ћелијски лимфом и рак јетре.

У западним развијеним земљама, хумани папилома вирус и ХБВ су најчешћи онкогени ДНК вируси. Хумани папилома вирус је директно мутаген индукујући вирусне гене Е6 и Е7 (58), док се верује да је ХБВ индиректно мутаген тако што генерише реактивне врсте кисеоника кроз хроничну инфламацију (59). Људски Т-лимфотропни вирус је директно мутаген, док се верује да ХЦВ (као ХБВ) производи оксидативни стрес у инфицираним ћелијама и тако делује индиректно кроз хроничну инфламацију (61, 62). Међутим, могу бити укључени и други микроорганизми, укључујући одабране паразите као што су Опистхорцхис виверрини или Сцхистосома хаематобиум и бактерије као што је Хелицобацтер пилори, који делују као кофактори и/или карциногени (63).

Механизми помоћу којих инфективни агенси промовишу рак постају све очигледнији. Запаљење повезано са инфекцијом је главни фактор ризика за рак, а показало се да скоро сви вируси повезани са раком активирају инфламаторни маркер, НФ-?Б (65). Слично, показало се да компоненте Хелицобацтер пилори активирају НФ-?Б (66). Стога, агенси који могу блокирати хроничну упалу треба да буду ефикасни у лечењу ових стања.

Загађење животне средине

Загађење животне средине је повезано са различитим врстама рака (слика 7). Укључује загађење спољашњег ваздуха угљеничним честицама које су повезане са полицикличним ароматичним угљоводоницима (ПАХ); загађење ваздуха у затвореном простору дуванским димом из животне средине, формалдехидом и испарљивим органским једињењима као што су бензол и 1,3-бутадиен (што посебно може утицати на децу); загађење хране адитивима за храну и канцерогеним загађивачима као што су нитрати, пестициди, диоксини и други органохлори; канцерогени метали и металоиди; фармацеутски лекови; и козметика (64).

Бројни загађивачи спољашњег ваздуха као што су ПАХ повећавају ризик од рака, посебно рака плућа. ПАХ се могу залепити за фине честице угљеника у атмосфери и тако продрети у наша тела првенствено кроз дисање. Утврђено је да дуготрајна изложеност ваздуху који садржи ПАХ у загађеним градовима повећава ризик од смрти од рака плућа. Поред ПАХ-а и других финих угљеничних честица, утврђено је да још један загађивач животне средине, азотни оксид, повећава ризик од рака плућа у европској популацији непушача. Друге студије су показале да азот оксид може изазвати рак плућа и подстаћи метастазе. Пријављен је и повећан ризик од леукемије у детињству повезан са излагањем издувним гасовима моторних возила (64).

Загађивачи ваздуха у затвореном простору, као што су испарљива органска једињења и пестициди, повећавају ризик од дечје леукемије и лимфома, а деца, као и одрасли изложени пестицидима, имају повећан ризик од тумора мозга, Вилмовог тумора, Јуинговог саркома и тумора заметних ћелија. Утврђено је да излагање органским загађивачима из животне средине ин утеро повећава ризик од рака тестиса. Поред тога, утврђено је да диоксан, загађивач животне средине из спалионица, повећава ризик од саркома и лимфома.

Дуготрајно излагање хлорованој води за пиће повезано је са повећаним ризиком од рака. Нитрати, у води за пиће, могу да се трансформишу у мутагена Н-нитрозо једињења, која повећавају ризик од лимфома, леукемије, колоректалног карцинома и рака бешике (64).

Зрачење

До 10% укупних случајева рака може бити изазвано зрачењем (64), и јонизујућим и нејонизујућим, типично од радиоактивних супстанци и ултраљубичастих (УВ), импулсних електромагнетних поља. Рак изазван зрачењем укључује неке врсте леукемије, лимфома, карцинома штитне жлезде, карцинома коже, саркома, карцинома плућа и дојке. Један од најбољих примера повећаног ризика од рака након излагања зрачењу је повећана инциденција укупних малигнитета уочених у Шведској након излагања радиоактивним падавинама из нуклеарне електране у Чернобиљу. Радон и производи распада радона у кући и/или на радним местима (као што су рудници) су најчешћи извори изложености јонизујућем зрачењу. Утврђено је да присуство радиоактивних језгара радона, радијума и уранијума повећава ризик од рака желуца код пацова. Други извор изложености зрачењу су рендгенски зраци који се користе у медицинским установама у дијагностичке или терапеутске сврхе. У ствари, ризик од рака дојке од рендгенских зрака је највећи међу девојчицама изложеним зрачењу грудног коша у пубертету, у време интензивног развоја дојке. Други фактори повезани са карциномом изазваним зрачењем код људи су старост и физиолошко стање пацијента, синергијске интеракције између зрачења и канцерогена и генетска осетљивост на зрачење.

Нејонизујуће зрачење које потиче првенствено од сунчеве светлости укључује УВ зраке, који су канцерогени за људе. Изложеност УВ зрачењу представља велики ризик за различите врсте карцинома коже, укључујући карцином базалних ћелија, карцином сквамозних ћелија и меланом. Уз излагање УВ зрачењу сунчевој светлости, излагање УВ зрачењу из лежаљки за козметичко сунчање може бити разлог за растућу инциденцу меланома. Оштећење озонског омотача у стратосфери може повећати интензитет дозе УВБ и УВЦ, што може додатно повећати учесталост рака коже.

Нискофреквентна електромагнетна поља могу изазвати кластогено оштећење ДНК. Извори изложености електромагнетном пољу су високонапонски далеководи, трансформатори, мотори електричних возова и уопште, све врсте електричне опреме. Повећан ризик од карцинома као што су леукемија у детињству, тумори мозга и рак дојке приписује се излагању електромагнетном пољу. На пример, деца која живе у кругу од 200 м од високонапонских далековода имају релативни ризик од леукемије од 69%, док деца која живе између 200 и 600 м од ових далековода имају релативни ризик од 23%. Поред тога, недавна мета-анализа свих доступних епидемиолошких података показала је да свакодневна продужена употреба мобилних телефона током 10 или више година показује конзистентан образац повећаног ризика од тумора на мозгу (64).

ПРЕВЕНЦИЈА РАКА

Чињеница да је само 5% свих случајева рака узроковано генетским дефектима, а да је преосталих 10% последица животне средине и начина живота пружа велике могућности за превенцију рака. Зато што дуван, исхрана, инфекција, гојазност и други фактори доприносе отприлике 90%, 95%, 25%, 30% и 30%, респективно, инциденци свих смртних случајева од рака у САД, јасно је како можемо спречити рак. Скоро 35% пацијената са дијагнозом рака плућа су пушачи цигарета; а пушење цигарета у комбинацији са уносом алкохола може синергистички допринети туморигенези. Слично, бездимни дуван је одговоран за 15 случајева (20% свих карцинома) оралног рака широм света. Стога би избегавање дуванских производа и минимизирање конзумирања алкохола вероватно имало велики утицај на појаву рака.

Инфекције разним бактеријама и вирусима (слика 6) је још један веома истакнут узрок различитих карцинома. Вакцине за рак грлића материце и ХЦЦ би требало да помогну у превенцији неких од ових карцинома, а чистија животна средина и модификовани начин живота били би још кориснији у превенцији карцинома изазваних инфекцијом.

Први хемопревентивни агенс који је одобрила ФДА био је тамоксифен, за смањење ризика од рака дојке. Утврђено је да овај агенс смањује учесталост рака дојке за 50% код жена са високим ризиком. Са тамоксифеном, постоји повећан ризик од озбиљних нежељених ефеката као што су рак материце, крвни угрушци, очни поремећаји, хиперкалцемија и мождани удар (ввв.фда.гов/ цдер/фои/апплеттер/1998/17970с40.пдф). Недавно се показало да је лек за остеопорозу ралоксифен подједнако ефикасан као и тамоксифен у превенцији инвазивног рака дојке позитивног на естрогенске рецепторе, али је имао мање нежељених ефеката од тамоксифена. Иако је бољи од тамоксифена у погледу нежељених ефеката, може изазвати крвне угрушке и мождани удар. Други потенцијални нежељени ефекти ралоксифена укључују валунге, грчеве у ногама, отицање ногу и стопала, симптоме сличне грипу, болове у зглобовима и знојење (ввв.фда.гов/ббс/топицс/НЕВС/2007/НЕВ01698.хтмл).

Друго хемопревентивно средство које је стигло до клинике био је финастерид, за рак простате, за који је утврђено да смањује инциденцу за 25% код мушкараца са високим ризиком. Препознати нежељени ефекти овог средства укључују еректилну дисфункцију, смањену сексуалну жељу, импотенцију и гинекомастију (ВВВ. рак.орг/доцроот/цри/цонтент/цри_2_4_2к_цан_простате_цан цер_бе_превентед_36.асп). Целекоксиб, инхибитор ЦОКС-2, је још један одобрени агенс за превенцију породичне аденоматозне полипозе (ФАП). Међутим, хемопревентивна корист целекоксиба је по цену озбиљног оштећења кардиоваскуларног система (ввв.фда.гов/цдер/друг/инфопаге/цок2/НСАИДдецисион Мемо.пдф).

Озбиљни нежељени ефекти хемопревентивних лекова које је одобрила ФДА представља питање од посебне забринутости када се разматра дуготрајна примена лека здравим људима који могу или не морају да развију рак. Ово јасно указује на потребу за средствима која су безбедна и ефикасна у превенцији рака. Природни производи добијени дијетом биће потенцијални кандидати за ову сврху. Исхрана, гојазност и метаболички синдром су веома повезани са различитим врстама рака и могу представљати чак 30, 35% смртних случајева од рака, што указује да се прилично добар део смрти од рака може спречити модификацијом исхране. Опсежна истраживања су открила да исхрана која се састоји од воћа, поврћа, зачина и житарица има потенцијал да спречи рак (слика 8). Специфичне супстанце у овим дијететским намирницама које су одговорне за превенцију рака и механизми помоћу којих то постижу такође су детаљно испитани. Идентификоване су различите фитокемикалије у воћу, поврћу, зачинима и житарицама које показују хемопревентивни потенцијал (слика 9), а бројне студије су показале да правилна исхрана може помоћи у заштити од рака (46, 67). Испод је опис одабраних дијететских агенаса и фитокемикалија добијених исхраном које су опширно проучаване како би се утврдила њихова улога у превенцији рака.

Воће и поврће

Заштитна улога воћа и поврћа против карцинома који се јављају на различитим анатомским местима сада је добро подржана (46,69). Године 1966, Ватенберг (70) је први пут предложио да редовна конзумација одређених састојака у воћу и поврћу може обезбедити заштиту од рака. Долл и Пето (21) су показали да је 75% случајева рака дијагностикованих у САД 80. године могло бити спречено променама начина живота. Према процени из 1981. године, око 1997% случајева рака широм света могло се спречити изводљивим дијеталним средствима (ввв.диетандцанцеррепорторг/?п=ЕР). Неколико студија бавило се хемопревентивним ефектима активних компоненти добијених из воћа и поврћа.

Идентификовано је више од 25,000 различитих фитокемикалија које могу имати потенцијал против различитих карцинома. Ове фитокемикалије имају предности јер су безбедне и обично циљају на више путева ћелијске сигнализације (71). Главна хемопревентивна једињења идентификована из воћа и поврћа укључују каротеноиде, витамине, ресвератрол, кверцетин, силимарин, сулфорафан и индол-3-карбинол.

Каротеноиди

Пријављено је да различити природни каротеноиди присутни у воћу и поврћу имају антиинфламаторно и антиканцерогено дејство. Ликопен је један од главних каротеноида у регионалној медитеранској исхрани и може чинити 50% каротеноида у људском серуму. Ликопен је присутан у воћу, укључујући лубеницу, кајсије, ружичасту гуаву, грејпфрут, шипак и парадајз. Велики избор прерађених производа на бази парадајза чини више од 85% дијететског ликопена. Антиканцерогена активност ликопена је доказана и на ин витро и ин виво моделима тумора, као и на људима. Предложени механизми за антиканцерогено дејство ликопена укључују уклањање РОС-а, регулацију система за детоксикацију, ометање ћелијске пролиферације, индукцију комуникације између јаза, инхибицију прогресије ћелијског циклуса и модулацију путева трансдукције сигнала. Остали каротеноиди за које се наводи да имају антиканцерогену активност укључују бета-каротен, алфа-каротен, лутеин, зеаксантин, бета-криптоксантин, фукоксантин, астаксантин, капсантин, кроцетин и фитоен (72).

Ресвератрол

Стилбене ресвератрол је пронађен у воћу као што су грожђе, кикирики и бобичасто воће. Ресвератрол показује антиканцерогена својства против широког спектра тумора, укључујући лимфоидне и мијелоичне карциноме, мултипли мијелом и рак дојке, простате, желуца, дебелог црева и панкреаса. Ефекти ресвератрола који инхибирају раст су посредовани заустављањем ћелијског циклуса; индукција апоптозе преко Фас/ЦД95, п53, активације церамида, полимеризације тубулина, путева митохондрија и аденилил циклазе; уп-регулација п21 п53 и Бак; смањење регулације преживелина, циклина Д1, циклина Е, Бцл-2, Бцл-кЛ и ћелијског инхибитора протеина апоптозе; активација каспаза; супресија синтазе азот оксида; супресија фактора транскрипције као што су НФ-иБ, АП-1 и рани одговор раста-1; инхибиција циклооксигеназе-2 (ЦОКС-2) и липоксигеназе; сузбијање молекула адхезије; и инхибиција ангиогенезе, инвазије и метастаза. Ограничени подаци код људи су открили да је ресвератрол фармаколошки безбедан. Као нутрацеутик, ресвератрол је комерцијално доступан у САД и Европи у дозама од 50 µг до 60 мг. Тренутно се траже структурни аналози ресвератрола са побољшаном биодоступношћу као потенцијални хемо-превентивни и терапеутски агенси за рак (73).

Кверцетин

Флавонски кверцетин (3,3?,4?,5,7-пентахидроксифлавоне), један од главних дијететских флавоноида, налази се у широком спектру воћа, поврћа и пића као што су чај и вино, са дневним уносом у Западне земље од 25 мг. Антиоксидативни, антиинфламаторни, антипролиферативни и апоптотички ефекти молекула су у великој мери анализирани у моделима ћелијске културе, а познато је да блокира активацију НФ-?Б. У животињским моделима се показало да кверцетин инхибира упалу и спречава рак дебелог црева и плућа. Клиничко испитивање фазе 30 показало је да се молекул може безбедно применити и да су његови нивои у плазми довољни да инхибирају активност тирозин киназе лимфоцита. Утврђено је да је потрошња кверцетина у луку и јабукама обрнуто повезана са ризиком од рака плућа на Хавајима. Ефекат црног лука био је посебно јак против карцинома сквамозних ћелија. У другој студији, повећан ниво кверцетина у плазми након оброка црног лука био је праћен повећаном отпорношћу на ломљење ланца у лимфоцитној ДНК и смањеним нивоима неких оксидативних метаболита у урину (1).

Силимарин

Флавоноид силимарин (силибин, изосилибин, силикристин, силидијанин и таксифолин) се обично налази у сушеном плоду биљке чичка Силибум марианум. Иако је улога силимарина као антиоксиданса и хепатопротективног агенса добро позната, његова улога као агенса против рака тек се појављује. Анти-инфламаторни ефекти силимарина су посредовани супресијом генских производа регулисаних НФ-?Б, укључујући ЦОКС-2, липоксигеназу (ЛОКС), индуцибилну НО синтазу, ТНФ и ИЛ-1. Бројне студије су показале да је силимарин хемопревентивни агенс ин виво против различитих карциногена/промотора тумора, укључујући УВ светло, 7,12-диметилбенз(а)антрацен (ДМБА), форбол 12-миристат 13-ацетат и друге. Такође се показало да силимарин сензибилизира туморе на хемотерапеутске агенсе кроз смањење МДР протеина и друге механизме. Он се везује за рецепторе естрогена и андрогена и смањује регулацију антигена специфичног за простату. Поред својих хемо-превентивних ефеката, силимарин показује активност против тумора (нпр. простате и јајника) код глодара. Различита клиничка испитивања су показала да је силимарин биодоступан и фармаколошки безбедан. Сада су у току студије које показују клиничку ефикасност силимарина против различитих карцинома (75).

Индол-КСНУМКС-карбинол

Флавоноид индол-3-карбинол (И3Ц) је присутан у поврћу као што су купус, броколи, прокулице, цвет каруља и даикон артичока. Продукт хидролизе И3Ц метаболише се у различите производе, укључујући димер 3,3а-дииндолилметан. И И3Ц и 3,3а-дииндолилметан испољавају различите биолошке и биохемијске ефекте, од којих се већина јавља јер И3Ц модулира неколико фактора нуклеарне транскрипције. И3Ц индукује ензиме фазе 1 и фазе 2 који метаболишу карциногене, укључујући естрогене. Такође је утврђено да је И3Ц ефикасан у лечењу неких случајева рекурентне респираторне папиломатозе и може имати и друге клиничке употребе (76).

Сулфорапхане

Сулфорафан (СФН) је изотиотиоцијанат који се налази у поврћу крсташа као што је броколи. Његови хемопревентивни ефекти су утврђени иу ин витро и ин виво студијама. Механизми деловања СФН укључују инхибицију ензима фазе 1, индукцију ензима фазе 2 за детоксикацију карциногена, заустављање ћелијског циклуса, индукцију апоптозе, инхибицију хистон деацетилазе, модулацију МАПК пута, инхибицију НФ-?Б. , и производња РОС. Претклиничке и клиничке студије овог једињења сугеришу његове хемопревентивне ефекте у неколико фаза канцерогенезе. У клиничком испитивању, СФН је дат осам здравих жена сат времена пре него што су подвргнуте елективној редукционој мамопластици. Индукција НАД(П)Х/хинон оксидоредуктазе и хем оксигеназе-1 примећена је у ткиву дојке свих пацијената, што указује на антиканцерогено дејство СФН (77).

Чајеви и зачини

Зачини се користе широм света да додају укус, укус и хранљиву вредност храни. Све већи број истраживања је показао да фитокемикалије као што су катехини (зелени чај), куркумин (куркума), диалилдисулфид (бели лук), тимохинон (црни кумин), капсаицин (црвени чили), гингерол (ђумбир), анетол (сладић), диосгенин ( пискавица) и еугенол (каранфилић, цимет) поседују терапеутски и превентивни потенцијал против карцинома различитог анатомског порекла. Остале фитокемикалије са овим потенцијалом укључују елагинску киселину (каранфилић), ферулну киселину (коромач, сенф, сусам), апигенин (коријандер, першун), бетулинску киселину (рузмарин), кемферол (каранфилић, пискавица), сезамин (сусам), пиперин (бибер ), лимонен (ружмарин) и гамбогинска киселина (кокум). Испод је опис неких важних фитокемикалија повезаних са раком.

Катехини

Више од 3,000 студија је показало да катехини добијени из зеленог и црног чаја имају потенцијал против различитих врста рака. Ограничена количина података је такође доступна из испитивања хемопревенције полифенола зеленог чаја. Фаза 1 испитивања на здравим добровољцима дефинисала су основне обрасце биодистрибуције, фармакокинетичке параметре и прелиминарне безбедносне профиле за краткотрајну оралну примену различитих препарата зеленог чаја. Чини се да је конзумација зеленог чаја релативно безбедна. Међу пацијентима са утврђеним премалигним стањима, деривати зеленог чаја су показали потенцијалну ефикасност против малигнитета грлића материце, простате и јетре без изазивања већих токсичних ефеката. Једна нова студија је утврдила да чак и особе са чврстим туморима могу безбедно да конзумирају до 1 г чврсте супстанце зеленог чаја, што је еквивалент приближно 900 мл зеленог чаја, три пута дневно. Ово запажање подржава употребу зеленог чаја и за превенцију и за лечење рака (78).

Куркумин

Куркумин је једно од најопсежније проучаваних једињења изолованих из извора у исхрани за инхибицију запаљења и хемопревенцију рака, као што указује скоро 3000 објављених студија. Студије из наше лабораторије су показале да куркумин инхибира НФ-?Б и НФ-?Б-регулисану експресију гена у различитим ћелијским линијама рака. Ин витро и ин виво студије су показале да ова фитокемикалија инхибира упалу и карциногенезу на животињским моделима, укључујући моделе рака дојке, једњака, желуца и дебелог црева. Друге студије су показале да куркумин инхибира улцерозни проктитис и Кронову болест, а једна је показала да куркумин инхибира улцерозни колитис код људи. Друга студија је проценила ефекат комбинације куркумина и пиперина код пацијената са тропским панкреатитисом. Једна студија спроведена код пацијената са породичном аденоматозном полипозом показала је да куркумин има потенцијалну улогу у инхибицији овог стања. У тој студији, свих пет пацијената лечено је куркумином и кверцетином у просеку 6 месеци и имали су смањен број полипа (60.4%) и величину (50.9%) у односу на почетну вредност са минималним нежељеним ефектима и без лабораторијски утврђених абнормалности.

Такође су проучавани фармакодинамички и фармакокинетички ефекти оралног екстракта куркуме код пацијената са колоректалним карциномом. У студији пацијената са узнапредовалим колоректалним карциномом отпорним на стандардне хемотерапије, 15 пацијената је примало екстракт куркуме дневно до 4 месеца. Резултати су показали да се орални екстракт куркуме добро подноси и да нису примећени токсични ефекти који ограничавају дозу. Друга студија је показала да је код пацијената са узнапредовалим колоректалним карциномом, дневна доза од 3.6 г куркумина изазвала 62% смањење индуцибилне производње простагландина Е2 првог дана и 1% смањење 57. дана у узорцима крви узетим 29 х након примене дозе.

Рано клиничко испитивање са 62 пацијената са раком са спољашњим канцерогеним лезијама на различитим местима (дојка, 37; вулва, 4; орално, 7; кожа, 7; и други, 11) пријавило је смањење чула мириса (90% пацијената) , свраб (скоро сви пацијенти), величина лезије и бол (10% пацијената) и ексудати (70% пацијената) након локалне примене масти која садржи куркумин. У клиничком испитивању фазе 1, дневна доза од 8,000 мг куркумина узета на уста током 3 месеца резултирала је хистолошким побољшањем преканцерозних лезија код пацијената са интраепителијалном неоплазмом грлића материце (један од четири пацијента), интестиналном метаплазијом (један од шест пацијената) , рак мокраћне бешике (један од два пацијента) и орална леукоплакија (два од седам пацијената).

Резултати друге студије коју је спровела наша група показали су да куркумин инхибира конститутивну активацију НФ-?Б, ЦОКС-2 и СТАТ3 у мононуклеарним ћелијама периферне крви код 29 пацијената са мултиплим мијеломом укључених у ову студију. Куркумин је даван у дозама од 2, 4, 8 или 12 г/дан орално. Третман куркумином се добро подносио без нежељених догађаја. Од 29 пацијената, 12 је било подвргнуто лечењу током 12 недеља, а 5 је завршило једногодишњи третман са стабилном болешћу. Друге студије из наше групе показале су да куркумин инхибира рак панкреаса. Куркумин је смањио експресију НФ-?Б, ЦОКС-1 и фосфорилисаног СТАТ2 у мононуклеарним ћелијама периферне крви пацијената (од којих је већина имала почетне нивое знатно веће од оних пронађених код здравих добровољаца). Ове студије су показале да је куркумин снажно антиинфламаторно и хемопревентивно средство. Детаљан опис куркумина и његових антиканцерогених својстава може се наћи у једној од наших недавних рецензија (3).

Диалилдисулфид

Диалилдисулфид, изолован из белог лука, инхибира раст и пролиферацију бројних ћелијских линија рака, укључујући ћелијске линије дебелог црева, дојке, глиобластома, меланома и неуробластома. Недавне студије су показале да ово једињење индукује апоптозу у људским ћелијама рака дебелог црева Цоло 320 ДМ инхибирањем ЦОКС-2, НФ-?Б и ЕРК-2. Показало се да инхибира бројне карциноме укључујући рак дебелог црева изазван диметилхидразином, неоплазију изазвану бензо[а]пиреном и активност глутатион С-трансферазе код мишева; карциногенеза коже код мишева изазвана бензо[а]пиреном; Н-нитрозометилбензиламин изазван рак једњака код пацова; Неоплазија шума стомака изазвана Н-нитрозодиетиламином код женки А/Ј мишева; карциногенеза шумског желуца код пацова изазвана аристолохичном киселином; фокуси позитивне глутатион С-трансферазе изазване диетилнитрозамином у јетри пацова; Хепатокарциногенеза код пацова изазвана 2-амино-3-метилимидазо[4,5-ф]хинолином; и жаришта јетре изазвана диетилнитрозамином и хепатоцелуларни аденоми код Ц3Х мишева. Такође се показало да дијалилдисулфид инхибира мутагенезу или туморигенезу индуковану винил карбаматом и Н-нитрозодиметиламином; пренеопластична жаришта јетре изазвана афлатоксином Б1 и Н-нитрозодиетиламином код пацова; активност ариламин Н-ацетилтрансферазе и адукти 2-аминофлуорен-ДНК у ћелијама хумане промијелоцитне леукемије; тумори коже мишева изазвани ДМБА; Мутација изазвана Н-нитрозометилбензиламином у једњаку пацова; и диетилстилбестеролом индуковани ДНК адукти у грудима женки АЦИ пацова.

Верује се да дијалилдисулфид изазива антиканцерогено дејство кроз низ механизама, као што је уклањање радикала; повећање нивоа глуатиона; повећање активности ензима као што су глутатион С-трансфераза и каталаза; инхибирање механизама поправке цитокрома п4502Е1 и ДНК; и спречавање хромозомских оштећења (80).

Тхимокуиноне

Хемотерапеутска и хемопротективна средства из црног кима укључују тимохинон (ТК), дитимохинон (ДТК) и тимохидрокинон, који су присутни у уљу овог семена. ТК има антинеопластичну активност против различитих туморских ћелија. ДТК такође доприноси хемотерапијским ефектима Нигелла сатива. Резултати ин витро студије су показали да су ДТК и ТК подједнако цитотоксични за неколико родитељских ћелијских линија и за њихове одговарајуће ћелијске линије хуманих тумора отпорних на више лекова. ТК индукује апоптозу путем п53-зависних и п53-независних путева у ћелијским линијама рака. Такође изазива заустављање ћелијског циклуса и модулира нивое инфламаторних медијатора. До данас, хемотерапеутски потенцијал ТК није тестиран, али су бројне студије показале његове обећавајуће антиканцерогене ефекте на животињским моделима. ТК потискује канцероген индуковано формирање тумора у стомаку и кожи код мишева и делује као хемопревентивни агенс у раној фази туморигенезе коже. Штавише, показало се да комбинација ТК и клинички коришћених лекова против рака побољшава терапеутски индекс лека, спречава нетуморска ткива да издрже оштећења изазвана хемотерапијом и побољшава антитуморско деловање лекова као што су цисплатин и ифосфамид. Недавни извештај наше групе утврдио је да ТК утиче на НФ-?Б сигнални пут потискивањем НФ-?Б и НФ-?Б-регулисаних генских производа (81).

капсаицин

Фенолно једињење капсаицин (т8-метил-Н-ванилил-6-ноненамид), компонента црвеног чилија, је опширно проучавано. Иако се сумња да је капсаицин канцероген, знатна количина доказа указује на то да има хемопревентивне ефекте. Антиоксидативна, антиинфламаторна и антитуморска својства капсаицина су утврђена у ин витро и ин виво системима. На пример, показао је да капсаицин може потиснути ТПА-стимулисану активацију НФ-аБ и АП-1 у култивисаним ћелијама ХЛ-60. Поред тога, капсаицин је инхибирао конститутивну активацију НФ-аБ у ћелијама малигног меланома. Штавише, капсаицин је снажно потиснуо ТПА-стимулисану активацију НФ-?Б и епидермалну активацију АП-1 код мишева. Други предложени механизам деловања капсаицина је његова интеракција са ензимима који метаболизирају ксенобиотике, који су укључени у активацију и детоксикацију различитих хемијских канцерогена и мутагена. Метаболизам капсаицина помоћу хепатичких ензима производи реактивне интермедијере фенокси радикала који су способни да се вежу за активна места ензима и макромолекула ткива.

Капсаицин може да инхибира агрегацију тромбоцита и потисне проинфламаторне одговоре стимулисане калцијум-јонофором, као што је стварање супероксидног ањона, активност фосфолипазе А2 и пероксидација мембранских липида у макрофагима. Делује као антиоксиданс у различитим органима лабораторијских животиња. Анти-инфламаторна својства капсаицина против инфламације изазване канцерогеном су такође пријављена код пацова и мишева. Капсаицин је показао заштитне ефекте против повреде слузнице желуца изазване етанолом, хеморагичне ерозије, пероксидације липида и активности мијелопероксидазе код пацова која је била повезана са супресијом ЦОКС-2. Иако му недостаје интринзична активност која промовише тумор, капсаицин је инхибирао ТПА-у. папиломагенеза коже (82).

Гингерол

Гингерол, фенолна супстанца углавном присутна у зачинском ђумбиру (Зингибер оффицинале Росцое), има различите фармаколошке ефекте укључујући антиоксидативно, антиапоптотичко и антиинфламаторно дејство. Показало се да гингерол има антиканцерогена и хемопревентивна својства, а предложени механизми деловања укључују инхибицију експресије ЦОКС-2 блокирањем п38 МАПК�НФ-?Б сигналног пута. Детаљан извештај о способности гингерола у превенцији рака представљен је у недавном прегледу Схукла и Сингха (83).

Анетхоле

Анетол, главна активна компонента зачинског коморача, показао је антиканцерогено дејство. Године 1995. Ал-Харби ет ал. (84) проучавали су антитуморску активност анетола против Ерлиховог асцитног карцинома индукованог у моделу тумора код мишева. Студија је открила да анетол повећава време преживљавања, смањује тежину тумора и смањује запремину и телесну тежину мишева који носе ЕАТ. Такође је произвео значајан цитотоксични ефекат у ЕАТ ћелијама у шапи, смањио нивое нуклеинских киселина и МДА и повећао концентрацију НП-СХ.

Хистопатолошке промене уочене након третмана анетолом биле су упоредиве са онима након третмана стандардним цитотоксичним леком циклофосфамидом. Учесталост појављивања микронуклеуса и однос полихроматских еритроцита према нормохроматским еритроцитима показали су да је анетол митодепресиван и некластоген у феморалним ћелијама мишева. Сен и сарадници (1996) су 85. године проучавали инхибиторну активност НФ-?Б деривата анетола и анетодитиолтиона. Резултати њихове студије су показали да анетол инхибира Х2О2, форбол миристат ацетат или ТНФ алфа индуковану активацију НФ-?Б у хуманим јуркат Т-ћелијама (86) проучавала је антиканцерогену активност анетол тритиона против ДМБА индукованог у моделу рака дојке пацова. Резултати студије су показали да ова фитокемикалија инхибира раст тумора дојке на начин који зависи од дозе.

Накагава и Сузуки (87) проучавали су метаболизам и механизам деловања транс-анетола (анетола) и естрогену активност једињења и његових метаболита у свеже изолованим хепатоцитима пацова и култивисаним МЦФ-7 ћелијама хуманог рака дојке. Резултати сугеришу да биотрансформација анетола изазива цитотоксични ефекат при вишим концентрацијама у хепатоцитима пацова и естрогенски ефекат при нижим концентрацијама у МЦФ-7 ћелијама на основу концентрација хидроксилираног интермедијера, 4ОХПБ. Резултати претклиничких студија сугеришу да органосумпорно једињење анетол дитиолетион може бити ефикасан хемопревентивни агенс против рака плућа. Лам и сарадници (88) спровели су испитивање фазе 2б анетол дитиолетиона код пушача са бронхијалном дисплазијом. Резултати овог клиничког испитивања сугеришу да је анетол дитиолетион потенцијално ефикасан хемопревентивни агенс против рака плућа.

Диосгенин

Показало се да диосгенин, стероидни сапонин присутан у пискавици, потискује упалу, инхибира пролиферацију и индукује апоптозу у различитим туморским ћелијама. Истраживања током протекле деценије су показала да диосгенин потискује пролиферацију и индукује апоптозу у широком спектру ћелија рака. Антипролиферативни ефекти диосгенина су посредовани заустављањем ћелијског циклуса, поремећајем хомеостазе Ца2+, активацијом п53, ослобађањем фактора који индукује апоптозу и модулацијом активности каспазе-3. Диосгенин такође инхибира аберантна жаришта крипте дебелог црева изазвана азоксиметаном, показало се да инхибира инфламацију црева и модулира активност ЛОКС и ЦОКС-2. Такође се показало да се диосгенин везује за хемокински рецептор ЦКСЦР3, који посредује у инфламаторним одговорима. Резултати наше сопствене лабораторије су показали да диосгенин инхибира остеокластогенезу, ћелијску инвазију и ћелијску пролиферацију преко Акт-регулације, активације И?Б киназе и експресије гена регулисане НФ-?Б (89).

Еугенол

Еугенол је једна од активних компоненти каранфилића. Студије које су спровели Гхосх ет ал. (90) су показали да еугенол потискује пролиферацију ћелија меланома. У студији ксенотрансплантата Б16, третман еугенолом је довео до значајног кашњења раста тумора, скоро 40% смањења величине тумора и 19% повећања средњег времена до крајње тачке. Што је још важније, 50% животиња у контролној групи је умрло од метастатског раста, док ниједна у групи која је третирана еугенолом није показала знаке ћелијске инвазије или метастазе. Године 1994. Сукумаран ет ал. (91) су показали да еугенол ДМБА изазива туморе коже код мишева. Иста студија је показала да еугенол инхибира стварање супероксида и пероксидацију липида и активност уклањања радикала која може бити одговорна за његово хемопревентивно дејство. Студије које су спровели Имаида ет ал. (92) су показали да еугенол појачава развој хиперплазије и папилома изазване 1,2-диметилхидразином у шумском стомаку, али смањује инциденцу нефробластома бубрега изазваних 1-метил-1-нитросоуреом код Ф344 мужјака пацова.

Друга студија коју су спровели Писано ет ал. (93) су показали да еугенол и сродни бифенил (С)-6,6а-дибромо-дехидродијеугенол изазивају специфичну антипролиферативну активност на неуроектодермалним туморским ћелијама, делимично покрећући апоптозу. Године 2003, Ким ет ал. (94) су показали да еугенол потискује експресију мРНК ЦОКС-2 (један од главних гена укључених у процесе упале и канцерогенезе) у ХТ-29 ћелијама и ћелијама мишјих макрофага РАВ264.7 стимулисаних липополисахаридом. Друга студија Деигнера ет ал. (95) су показали да је 1?-хидроксиеугенол добар инхибитор 5-липоксигеназе и Цу(2+) посредоване оксидације липопротеина ниске густине. Студије Ромпелберга ет ал. (96) су показали да ин виво третман пацова еугенолом смањује мутагеност бензопирена у тесту мутагености Салмонелла типхимуриум, док ин витро третман култивисаних ћелија еугенолом повећава генотоксичност бензопирена.

Вхолеграин Фоодс

Главне намирнице од целог зрна су пшеница, пиринач и кукуруз; мањи су јечам, сирак, просо, раж и овас. Житарице су основна намирница за већину култура, али већина се једе као производи од рафинисаних житарица у западним земљама (97). Цела зрна садрже хемопревентивне антиоксиданте као што су витамин Е, токотриеноли, фенолне киселине, лигнани и фитинска киселина. Садржај антиоксиданса у целим житарицама је мањи него у неким бобичастим воћем, али је већи од садржаја обичног воћа или поврћа (98). Процес рафинирања концентрише угљене хидрате и смањује количину других макронутријената, витамина и минерала јер се уклањају спољашњи слојеви. У ствари, сви хранљиви састојци са потенцијалним превентивним деловањем против рака су смањени. На пример, витамин Е је смањен за чак 92% (99).

Утврђено је да конзумација интегралних житарица смањује ризик од неколико карцинома, укључујући рак усне дупље, ждрела, једњака, жучне кесе, ларинкса, црева, колоректума, горњег дигестивног тракта, дојке, јетре, ендометријума, јајника, простате, бешике, бубрега и штитне жлезде, као и лимфоми, леукемије и мијелом (100,101). Унос хране од целог зрна у овим студијама смањио је ризик од рака за 30% (70).

Како цела зрна смањују ризик од рака? Описано је неколико потенцијалних механизама. На пример, нерастворљива влакна, главни састојак целих житарица, могу смањити ризик од рака црева (103). Поред тога, нерастворљива влакна подлежу ферментацији, чиме се производе кратколанчане масне киселине као што је бутират, који је важан супресор формирања тумора (104). Цела зрна такође посредују у повољном одговору глукозе, који штити од рака дојке и дебелог црева (105). Такође, пријављено је да неколико фитокемикалија из житарица и махунарки има хемопревентивно дејство против широког спектра карцинома. На пример, изофлавони (укључујући даидзеин, генистеин и екуол) су нестероидна дифенолна једињења која се налазе у махунаркама и имају антипролиферативно деловање. Налази из неколико, али не свих, студија су показали значајну корелацију између исхране богате изофлавонима на бази соје и смањене инциденције рака или смртности од рака код људи. Наша лабораторија је показала да токотриеноли, али не и токофероли, могу да потисну НФ-?Б активацију изазвану већином канцерогена, што доводи до супресије различитих гена повезаних са пролиферацијом, преживљавањем, инвазијом и ангиогенезом тумора (106).

Опсервационе студије су сугерисале да је исхрана богата сојиним изофлавонима (као што је типична азијска исхрана) један од најзначајнијих фактора који доприносе нижој уоченој инциденци и морталитету од рака простате у Азији. На основу налаза о исхрани и нивоа излучивања урина повезаних са даидзеином, генистеином и екуолом код јапанских субјеката у поређењу са налазима код америчких или европских субјеката, изофлавоноиди у производима од соје су предложени као агенси одговорни за смањење ризика од рака. Поред свог ефекта на рак дојке, генистеин и сродни изофлавони такође инхибирају раст ћелија или развој хемијски изазваних карцинома у желуцу, бешици, плућима, простати и крви (107).

vitamini

Иако је контроверзна, улога витамина у хемопревенцији рака се све више процењује. Воће и поврће су примарни извори витамина у исхрани осим витамина Д. За витамине, посебно витамине Ц, Д и Е, наводи се да имају хемопревентивну активност против рака без очигледне токсичности.

Налази епидемиолошких студија сугеришу да су антиканцерогени/хемопревентивни ефекти витамина Ц против различитих врста карцинома у корелацији са његовим антиоксидативним активностима и инхибицијом упале и међућелијском комуникацијом. Налази из недавне епидемиолошке студије показали су да висока концентрација витамина Ц у плазми има инверзну везу са смртношћу од рака. Године 1997. стручни панели у Светском фонду за истраживање рака и Америчком институту за истраживање рака проценили су да витамин Ц може да смањи ризик од рака желуца, уста, ждрела, једњака, плућа, панкреаса и грлића материце (108).

Заштитни ефекти витамина Д су резултат његове улоге нуклеарног транскрипционог фактора који регулише раст ћелија, диференцијацију, апоптозу и широк спектар ћелијских механизама који су централни за развој рака (109).

Вежбање/физичка активност

Постоје бројни докази који указују на то да редовна физичка вежба може смањити учесталост различитих карцинома. Седећи начин живота је повезан са већином хроничних болести. Физичка неактивност је повезана са повећаним ризиком од рака дојке, дебелог црева, простате и панкреаса и од меланома (110). Повећани ризик од рака дојке код седентарних жена, за који се показало да је последица недостатка вежбања, повезан је са вишом концентрацијом естрадиола у серуму, нижом концентрацијом глобулина који везује хормоне, већом масном масом и вишим нивоима инсулина у серуму. Физичка неактивност такође може повећати ризик од рака дебелог црева (највероватније због повећања транзитног времена у ГИ, чиме се продужава трајање контакта са потенцијалним канцерогенима), повећати нивое инсулина у циркулацији (промовише пролиферацију епителних ћелија дебелог црева), мењају нивое простагландина, смањују имунолошку функцију и мењају метаболизам жучне киселине. Поред тога, мушкарци са ниским нивоом физичке активности и жене са већим индексом телесне масе имају већу вероватноћу да имају Ки-рас мутацију у својим туморима, што се јавља у 30% карцинома дебелог црева. Уочено је смањење од скоро 50% инциденције рака дебелог црева међу онима са највишим нивоом физичке активности (50). Слично томе, виши нивои тестостерона и ИГФ-111 у крви и потиснути имунитет због недостатка вежбања могу повећати учесталост рака простате. Једна студија је показала да седећи мушкарци имају 1%, а жене 56% већу инциденцу меланома него они који вежбају 72 дана у недељи (5).

Ограничења калорија

Пост је врста калоричне рестрикције (ЦР) која је прописана у већини култура. Можда је један од првих извештаја да ЦР може утицати на појаву рака објављен 1940. године о формирању тумора коже и хепатома код мишева (113, 114). Од тада је објављено неколико извештаја на ову тему (115, 116). Ограничење у исхрани, посебно ЦР, је главни модификатор експерименталне канцерогенезе и познато је да значајно смањује учесталост неоплазми. Гросс и Дреифусс су известили да је ограничење уноса калорија од 36% драматично смањило чврсте туморе и/или леукемије изазване зрачењем (117, 118). Иосхида ет ал. (119) су такође показали да ЦР смањује инциденцу мијелоичне леукемије изазване једним третманом зрачењем целог тела код мишева.

Како ЦР смањује учесталост рака није у потпуности схваћено. ЦР код глодара смањује нивое глукозе у плазми и ИГФ-1 и одлаже или ублажава рак и упалу без иреверзибилних штетних ефеката (120). Већина студија о утицају ЦР на глодаре су дугорочне; међутим, то није могуће код људи, који рутински практикују пролазни ЦР. Нејасан је ефекат који пролазни ЦР има на рак код људи.

Закључци

На основу горе описаних студија, предлажемо обједињујућу хипотезу да су сви фактори животног стила који изазивају рак (канцерогени агенси) и сви агенси који спречавају рак (хемопревентивна средства) повезани кроз хроничну упалу (слика 10). Чињеница да је хронична упала уско повезана са туморогеним путем евидентна је из бројних доказа.

Прво, инфламаторни маркери као што су цитокини (као што су ТНФ, ИЛ-1, ИЛ-6 и хемокини), ензими (као што су ЦОКС-2, 5-ЛОКС и матрикс металопротеиназа-9 [ММП-9]) и адхезија молекули (као што је молекул интерцелуларне адхезије 1, адхезиони молекул ендотелијум леукоцита 1 и молекул адхезије васкуларних ћелија 1) су уско повезани са туморигенезом. Друго, показало се да су сви ови инфламаторни генски производи регулисани фактором нуклеарне транскрипције, НФ-?Б. Треће, показало се да НФ-?Б контролише експресију других генских производа повезаних са туморигенезом, као што је преживљавање туморских ћелија или антиапоптоза (Бцл-2, Бцл-кЛ, ИАП-1, ИАП-2, КСИАП, сурвивин, цФЛИП, и ТРАФ-1), пролиферацију (као што су ц-миц и циклин Д1), инвазију (ММП-9) и ангиогенезу (фактор раста васкуларног ендотела). Четврто, код већине карцинома, хронична упала претходи туморигенези.

Пето, показало се да већина канцерогена и других фактора ризика за рак, укључујући дим цигарета, гојазност, алкохол, хипергликемију, инфективне агенсе, сунчеву светлост, стрес, карциногене у храни и загађиваче животне средине, активирају НФ-?Б. Шесто, конститутивна активација НФ-?Б наишла је на већину врста карцинома. Седмо, већина хемотерапеутских агенаса и ?-зрачења, који се користе за лечење канцера, доводе до активације НФ-?Б. Осмо, активација НФ-?Б је повезана са хеморезистентношћу и радиорезистенцијом. Девето, супресија НФ-?Б инхибира пролиферацију тумора, доводи до апоптозе, инхибира инвазију и потискује ангиогенезу. Десето, полиморфизми гена ТНФ, ИЛ-1, ИЛ-6 и циклин Д1 који се срећу код различитих карцинома су сви регулисани НФ-аБ. Такође, мутације у генима који кодирају инхибиторе НФ-аБ су пронађене код одређених карцинома. Једанаесто, показало се да скоро сви горе описани хемопревентивни агенси потискују активацију НФ-бБ. Укратко, овај преглед описује могућност превенције рака на основу главних фактора ризика за рак. Проценат смртних случајева повезаних са раком који се могу приписати исхрани и дувану је чак 60% широм света.

ПРИЗНАЊЕ

Ово истраживање је подржала Тхе Цлаитон Фоундатион фор Ресеарцх (ББА).