Бисфосфонати: Механизам деловања и улога у клиничкој пракси

by спинедоцторс | Цхрониц Паин, Здравље, Истраживачке студије, Третмани, Веллнесс

Бисфосфонати су врста лекова/лекова који блокирају губитак густине костију за лечење болести повезаних са остеопорозом. Најчешће се прописују за лечење остеопорозе. Бисфосфонати имају две фосфонатне групе. Докази показују да смањују вероватноћу прелома код жена у постменопаузи са остеопорозом.

Коштано ткиво се подвргава континуираном ремоделирању које се складишти како би се обезбедила равнотежа, или хомеостаза, кроз остеобласте који стварају кост и остеокласте који уништавају кост. Бисфосфонати инхибирају варење костију подстичући остеокласте да се подвргну апоптози или смрти ћелије.

Употреба бисфосфоната укључује превенцију и лечење остеопорозе, Пагетове болести костију, метастаза у костима (са или без хиперкалцемије), мултиплог мијелома, примарног хиперпаратироидизма, остеогенезе имперфецта, фиброзне дисплазије и других стања која показују крхкост костију. Сврха следећег чланка је да се размотри механизам деловања и улога бисфосфоната у клиничкој пракси.

Апстрактан

Бисфосфонати су примарни агенси у тренутном фармаколошком арсеналу против остеокласти-посредованог губитка коштане масе услед остеопорозе, Пагетове болести костију, малигнитета метастатских у кости, мултиплог мијелома и малигне хиперкалцемије. Поред тренутно одобрених употреба, бисфосфонати се обично прописују за превенцију и лечење низа других скелетних стања, као што су ниска густина костију и остеогенеза имперфекта. Међутим, недавно признање да је употреба бисфосфоната повезана са патолошким стањима укључујући остеонекрозу вилице изоштрило је ниво испитивања тренутне широке употребе терапије бисфосфонатима. Користећи кључне речи бисфосфонат и клиничка пракса у ПубМед-овом претраживању литературе од 1. јануара 1998. до 1. маја 2008. године, разматрамо тренутно разумевање механизама помоћу којих бисфосфонати врше своје дејство на остеокласте, разматрамо улогу бисфосфоната у клиничкој пракси, и истаћи неке области забринутости повезане са употребом бисфосфоната.

увод

Од њиховог увођења у клиничку праксу пре више од 3 деценије, бисфосфонати се све више користе за низ скелетних поремећаја. Бисфосфонати се сада користе за лечење тако различитих стања као што су наследни скелетни поремећаји код деце, постменопаузална и глукокортикоидна остеопороза (ГИО) и метастазе у костима код пацијената са малигнитетима. Бисфосфонати могу понудити значајну клиничку корист у условима у којима неравнотежа између формирања кости посредоване остеобластом и ресорпције кости посредоване остеокластима лежи у основи патологије болести; међутим, недавно призната повезаност употребе бисфосфоната са патолошким стањима, укључујући стања ниске промене коштаног ткива са резултујућим патолошким преломима, остеонекрозом вилице (ОЊ) и повећаном инциденцом атријалне фибрилације, довела је до већег разматрања тренутне широке употребе терапија бисфосфонатима.

ПубМед литература од 1. јануара 1998. до 1. маја 2008. је прегледана коришћењем бисфосфоната и клиничке праксе као термина за претрагу. Додатни чланци који нису добијени у примарној претрази идентификовани су проценом литературе на коју се реферише у прегледаним чланцима. Представљамо податке о развоју бисфосфоната као терапијских агенаса, предложеним механизмима деловања ових агенаса и актуелној улози терапије бисфосфонатима у клиничкој пракси. Поред тога, бавимо се неким подручјима забринутости за клиничаре и скрећемо пажњу на нека тренутно нерешена питања повезана са употребом бисфосфоната.

Хемијска структура као основа за клиничку активност

Структурно, бисфосфонати су хемијски стабилни деривати неорганског пирофосфата (ППи), природног једињења у коме су 2 фосфатне групе повезане естерификацијом (Слика 1, А). Код људи, ППи се ослобађа као нуспроизвод многих синтетичких реакција тела; стога се може лако открити у многим ткивима, укључујући крв и урин.1 Пионирске студије из 1960-их су показале да је ППи способан да инхибира калцификацију везивањем за кристале хидроксиапатита, што је довело до хипотезе да би регулација нивоа ППи могла бити механизам за која минерализација костију је регулисана.2

Као и њихов природни аналог ППи, бисфосфонати имају веома висок афинитет за минерале костију јер се везују за кристале хидроксиапатита. Сходно томе, задржавање скелета бисфосфоната зависи од доступности места везивања хидроксиапатита. Бисфосфонати се првенствено инкорпорирају у места активног ремоделирања костију, као што се обично дешава у условима које карактерише убрзани обрт скелета. Бисфосфонат који није задржан у скелету брзо се уклања из циркулације путем бубрежне екскреције. Поред њихове способности да инхибирају калцификацију, бисфосфонати инхибирају разградњу хидроксиапатита, чиме ефикасно сузбијају ресорпцију костију.3 Ово основно својство бисфосфоната довело је до њихове употребе као клиничких агенаса. Недавно је сугерисано да бисфосфонати такође функционишу да ограничавају апоптозу остеобласта и остеоцита.4,5 Релативни значај ове функције за активност бисфосфоната тренутно је нејасан.

Модификација хемијске структуре бисфосфоната је проширила разлике између ефективних концентрација бисфосфоната потребних за антиресорптивну активност у односу на оне које инхибирају минерализацију коштаног матрикса, чинећи циркулишуће концентрације свих бисфосфоната који се тренутно користе у клиничкој пракси активним у суштини само за инхибицију ресорпције скелета. .1 Као што је приказано на слици 1, А, структура језгра бисфосфоната се само мало разликује од ППи по томе што бисфосфонати садрже централни угљеник који се не хидролизује; фосфатне групе које окружују овај централни угљеник се одржавају. Као што је детаљно приказано на слици 1, Б, а различито од ППи, скоро сви бисфосфонати у тренутној клиничкој употреби такође имају хидроксилну групу везану за централни угљеник (назван положај Р1). Бочне фосфатне групе обезбеђују бисфосфонате са јаким афинитетом за кристале хидроксиапатита у кости (и такође се виде у ППи), док хидроксилни мотив додатно повећава способност бисфосфоната да везује калцијум. Заједно, фосфатне и хидроксилне групе стварају терцијарну, а не бинарну интеракцију између бисфосфоната и коштаног матрикса, дајући бисфосфонатима њихову изузетну специфичност за кост.1

Иако су фосфатне и хидроксилне групе есенцијалне за афинитет бисфосфоната за коштани матрикс, коначни структурни део (у положају Р2) везан за централни угљеник је примарна детерминанта потенцијала бисфосфоната за инхибицију ресорпције кости. Присуство азота или амино групе повећава антиресорптивну моћ бисфосфоната за 10 до 10,000 у односу на ране бисфосфонате који не садрже азот, као што је етидронат.1,6 Недавне студије (описане касније) оцртавају молекуларни механизам помоћу којег азот који садрже бисфосфонате инхибирају активност остеокласта.

Критична фармаколошка карактеристика свих бисфосфоната је њихов изузетно висок афинитет за, и последична депозиција у кости у односу на друга ткива. Овај високи афинитет према минералу костију омогућава бисфосфонатима да постигну високу локалну концентрацију у целом скелету. Сходно томе, бисфосфонати су постали примарна терапија за скелетне поремећаје које карактерише прекомерно или неуравнотежено ремоделирање скелета, при чему активности остеокласта и остеобласта нису чврсто повезане, што доводи до прекомерне ресорпције костију посредоване остеокластима.

Рани бисфосфонати који не садрже азот (етидронат, клодронат и тилудронат) (Слика 1, Б) сматрају се бисфосфонатима прве генерације. Због њихове блиске структурне сличности са ППи, бисфосфонати који не садрже азот постају инкорпорирани у молекуле новоформираног аденозин трифосфата (АТП) уз помоћ аминоацил-трансфер РНК синтетаза класе ИИ након преузимања са минералне површине кости посредованог остеокластом.1 Интраћелијска акумулација. од ових аналога АТП који се не могу хидролизовати се верује да су цитотоксични за остеокласте јер инхибирају вишеструке ћелијске процесе зависне од АТП, што доводи до апоптозе остеокласта.

За разлику од раних бисфосфоната, бисфосфонати друге и треће генерације (алендронат, риседронат, ибандронат, памидронат и золедронска киселина) имају бочне ланце Р2 који садрже азот (Слика 1, Ц). Механизам којим бисфосфонати који садрже азот промовишу апоптозу остеокласта разликује се од механизма бисфосфоната који не садрже азот. Као што је елегантно илустровано у недавним студијама, бисфосфонати који садрже азот везују се и инхибирају активност фарнезил пирофосфат синтазе, кључног регулаторног ензима на путу мевалонске киселине који је кључан за производњу холестерола, других стерола и изопреноидних липида6,7 (Слика 2, А). аналог је вероватно директна функција способности бисфосфоната да се селективно приањају и задрже у кости пре ендоцитозе унутар остеокласта током растварања минерала костију посредованог остеокластима и варења матрикса (Слика 2, Б). С обзиром на чињеницу да се скоро сви пацијенти сада лече снажнијим бисфосфонатима који садрже азот, а не ранијим бисфосфонатима који не садрже азот, остатак овог прегледа фокусира се на ову новију класу бисфосфоната.

Додатне клиничке карактеристике

Иако се индукција остеокластне апоптозе посредована бисфосфонатима не може мерити директно у клиничком окружењу, разматра се временско смањење биохемијских маркера ресорпције кости (наиме амино- и карбоксил-терминалних продуката разградње колагена типа 1 у серуму и урину) након иницирања бисфосфоната. разумно поуздан сурогат ефикасности и потенције бисфосфоната. Максимална супресија ресорпције кости се јавља у року од приближно 3 месеца од почетка оралне терапије бисфосфонатима која се даје дневно, недељно или месечно и остаје отприлике константна са наставком лечења.10�12 Ресорпција се потискује брже након интравенске (ИВ) примене бисфосфоната него после оралне примене. терапија бисфосфонатима.

Као што се може очекивати, дужина супресије је у великој мери функција бисфосфоната за везивање минералног матрикса, тако да је најмоћнији бисфосфонат, золедронска киселина, у дози од 4 мг13 или 5 мг (доза коју је одобрила Управа за храну и лекове [ФДА] за остеопорозу),14 ефикасно потискује биохемијске маркере ресорпције костију до 1 године код жена са постменопаузалном остеопорозом. Иако су прецизни биолошки полуживоти тренутно коришћених бисфосфоната који садрже азот и даље предмет дебате углавном због техничких изазова потребних за одређивање нивоа бисфосфоната у урину и серуму, процене за моћни бисфосфонат алендронат сугеришу да је биолошки полуживот већи од 10 година након једнократне ИВ примене.15

Критична карактеристика која регулише клиничку фармакологију бисфосфоната је њихова биорасположивост. Као класа, бисфосфонати су веома хидрофилни. Сходно томе, они се слабо апсорбују из гастроинтестиналног тракта након оралне примене (углавном са апсорпцијом од <1% за оралну дозу), уместо тога пролазе кроз параћелијски транспорт јер нису липофилни.16 Даље, само око 50% апсорбованог лека је селективно задржава се у скелету, док се остатак елиминише у урину, а да се не метаболише. Апстракт и задржавање скелета првенствено зависе од фактора домаћина (функција бубрега, преовлађујућа стопа обрта костију и доступност места везивања) и потентности бисфосфоната за коштани матрикс.12 Количина бисфосфоната задржана након оралне или ИВ примене увелико варира између пацијената и у различитим клиничким условима и првенствено се верује да одражава варијације у коштаном промету.12

Претходна препрека за многе пацијенте којима је прописана орална терапија бисфосфонатима била је непријатност повезана са свакодневном оралном применом (захтева од пацијената да остану усправни 30 минута и уздржавају се од било какве хране 2 сата пре и најмање 30 минута након узимања пилуле) и релативно честа појава. повезаност са гастроинтестиналним симптомима. Новији развој фармаколошки еквивалентних препарата који омогућавају оралну примену једном недељно (алендронат или риседронат) или чак месечно (ибандронат или риседронат) дубоко је утицао на испоруку бисфосфоната за већину пацијената за које је погодност (а самим тим и придржавање терапије) била проблем и је, сходно томе, довело до веће стопе адхеренције.17,18 Даље, доступност ИВ препарата (памидронат, ибандронат и золедронска киселина), који за већину клиничких стања захтевају још ређе дозирање, елиминисала је гастроинтестиналне нежељене ефекте које имају неки пацијенти лече се оралним бисфосфонатима, иако је стопа реакција акутне фазе које карактеришу симптоми слични грипу (ниска температура, мијалгије и артралгије или главобоља) повећана код пацијената који примају ИВ уместо оралне терапије бисфосфонатима.14

Улога у клиничкој пракси

Као што је већ поменуто, бисфосфонати промовишу апоптозу остеокласта који су активно укључени у деградацију минерала на површини кости. Сходно томе, бисфосфонати су постали примарна терапија за лечење стања скелета које карактерише повећана ресорпција костију посредована остеокластима. Таква прекомерна ресорпција лежи у основи неколико патолошких стања за која се бисфосфонати сада обично користе, укључујући вишеструке облике остеопорозе (јувенилне, постменопаузалне или инволуционе [сенилне], глукокортикоидне индуковане, трансплантације, непокретности и депривацију андрогена), Пагетова болест костију, остеогенеза имперфекта (ОИ), хиперкалцемија и малигнитет који метастазира на кости.

Иако је сваки од бисфосфоната који садрже азот снажнији од бисфосфоната који не садрже азот, њихова способност да потисну активност остеокласта (мерена биохемијским маркерима коштаног промета) варира. Међутим, остаје да се утврди да ли је супериорна супресија коштаног промета релевантна за превенцију прелома. Заиста, подаци сугеришу да је придржавање дуготрајне терапије бисфосфонатима, а не специфични коришћени бисфосфонат, најважнији фактор у одређивању ефикасности лечења за ограничавање ризика од прелома.19,20 Сходно томе, студије које испитују придржавање терапије бисфосфонатима сугеришу да, Решавајући забринутост пацијената у вези са безбедношћу и временом узимања лекова, клиничари могу значајно да побољшају придржавање терапије.21 Тренутно није познато да ли недељно или месечно орално дозирање бисфосфоната доводи до веће стопе придржавања терапије.

Osteoporoza

Најчешће клиничко стање за које се користи терапија бисфосфонатима је остеопороза, стање скелета које карактерише нарушена чврстоћа костију што доводи до повећаног ризика од прелома. Као што је раније напоменуто, остеопороза је клинички хетерогена болест са низом порекла, укључујући губитак хормона (постменопауза и депривација андрогена), јатрогена (глукокортикоидна индукована и повезана са трансплантацијом), физичка (непокретност) и генетска (нпр. ОИ-повезан). Често се ова стања преклапају код појединачних пацијената.

Постменопаузалну остеопорозу карактерише неравнотежа између ресорпције костију посредоване остеокластима и формирања кости посредоване остеобластом, тако да је ресорпција кости повећана. Ова релативна неравнотежа доводи до смањења скелетне масе, погоршања микроархитектуре костију и повећаног ризика од прелома. Током последње 2 деценије, терапија бисфосфонатима је постала водећа клиничка интервенција за постменопаузалну остеопорозу због способности бисфосфоната да селективно потискују активност остеокласта и тиме успоравају ресорпцију костију. Верује се да су смањење прелома и истовремено повећање густине костију које се генерално примећује при употреби бисфосфоната резултат смањења учесталости активације нових јединица ремоделирања формираних од остеокласта, уз релативно очување (бар у почетку) активности остеобласта. Као таква, почетна стабилизација и задржавање трабекуларне повезаности омогућавају да се продужи трајање секундарног таложења минерала на структурној скели, чиме се повећава проценат структурних јединица костију које достижу максимални степен минерализације.22 Ово повећање средњег степена минерализације минерализација скелета је у основи побољшања густине костију и смањења ризика од прелома након терапије бисфосфонатима.

Важно је да је ова улога бисфосфоната индиректно подржана раним укидањем естрогена и прогестерона у оквиру Иницијативе за здравље жена (ВХИ), због забринутости због повећане стопе коронарне артеријске болести и рака дојке међу женама које примају хормонску терапију. За већину практичара и пацијената, ВХИ резултати су ефикасно ограничили праксу лечења постменопаузалне остеопорозе терапијом замене хормона, упркос снажним доказима који су дати у ВХИ и претходним студијама да је естроген веома ефикасан у превенцији прелома.23

Међу оралним бисфосфонатима, и алендронат и риседронат су коначно показали да смањују број прелома пршљенова24×26 и кука,24,27 прогресију деформитета пршљенова и губитак висине код жена у постменопаузи са остеопорозом.28 Ибандронат, развијен је недавно и доступан како у оралним тако иу ИВ препаратима, показало се да смањује само ризик од прелома пршљенова,29,30 иако коришћене процене величине узорка нису дозвољавале довољно снаге да се открије ефекат на непршљенске фрактуре или фрактуре кука. Релативно смањење ризика од прелома на пршљеном, куку и непршљенским местима код жена у постменопаузи са познатом остеопорозом после 3 године лечења бисфосфонатима упоређено је у табели.

Смањење инциденције прелома се дешава пре видљивих промена (мерених дуал-енергетском рендгенском апсорпциометријом [ДКСА]) минералне густине костију (БМД), што сугерише да је стабилизација постојеће микроархитектуре скелета или смањени обрт костију довољни за смањење ризика од прелома.31 Свакодневно Употреба алендроната у дозама од 10 мг до 10 година се добро подносила и није била повезана са штетним скелетним исходима.32 Док су скоро сва испитивања остеопорозе у којима је коришћена терапија бисфосфонатима укључивала жене у постменопаузи, општа испитивања која су испитивала мушкарце са дијагнозом било ниске коштане масе или остеопорозе су показали сличне одговоре на терапију бисфосфонатима.33�35

У дуготрајном продужењу испитивања интервенције на фрактури, жене у постменопаузи са ниском БМД врата бутне кости (али не обавезно са остеопорозом дефинисаном ДКСА) су лечене дневно алендронатом током 5 година, а затим су рандомизоване да примају или алендронат или плацебо додатних 5 година. Жене које су прекинуле терапију алендронатом имале су статистички значајан, иако клинички релативно мали, пад БМД-а и повезана повећања биохемијских маркера коштаног обрта у поређењу са женама које су наставиле са терапијом.36 Важно је да нису нађене значајне разлике ни за непршљенске фрактуре нити за све клиничке преломе; међутим, постојао је нешто већи (и статистички значајан) ризик од клиничких фрактура пршљенова у плацебо групи (апсолутни ризик, 2.9%), али то није била примарна или секундарна крајња тачка студије. Формалне студије о престанку узимања алендроната са већом статистичком снагом за процену прелома након прекида као примарна крајња тачка или других бисфосфоната још нису утврдиле да би, барем за неке пацијенткиње са постменопаузалном остеопорозом, одмор на леку могао бити разуман након периода терапије бисфосфонатима. .

Почетне студије су користиле дневно дозирање бисфосфоната; новије студије су се фокусирале на недељно (алендронат и риседронат) или месечно (ибандронат, а недавно риседронат37) дозирање, режими за које се верује да имају фармакодинамичку еквивалентност дневном дозирању сваког лека. Међутим, све досадашње студије које су користиле интермитентну недељну или месечну оралну терапију бисфосфонатима ослањале су се на сурогат маркере, као што су биохемијски маркери ресорпције кости или промене БМД мерене ДКСА, пре него на исходе примарних фрактура, за одређивање ефикасности. Насупрот томе, испитивање БОНЕ, у којем се орални ибандронат давао сваки други дан у 12 доза свака 3 месеца, је смањило фрактуре пршљенова уз повремене дозе,30 иако ФДА није одобрила овај режим дозирања за лечење постменопаузалне остеопорозе. Без обзира на то, верује се да је повремена недељна или месечна терапија биолошки еквивалентна за превенцију прелома и да је постала стандард неге.

Недавно су и ибандронат и золедронска киселина одобрени за ИВ примену за лечење постменопаузалне остеопорозе. Док је ибандронат одобрен за тромесечну примену, золедронска киселина је одобрена за примену једном годишње. Током трогодишњег периода студије о здравственим исходима и смањеној инциденцији са золедронском киселином једном годишње (ХОРИЗОН), годишња ИВ примена золедронске киселине довела је до значајног смањења у пршљенова (3% смањење), кука (70% смањење) и невертебралних (41 % смањења) прелома, са значајним повећањем БМД у лумбалној кичми, куку и врату фемура.25 Поред тога, недавно се показало да примена ИВ золедронске киселине у року од 14 дана од хируршке поправке прелома кука и након тога сваке године смањује инциденцу било ког нови клинички прелом за 90% и био је повезан са смањењем морталитета за 35%.28 Даље, код пацијената који су лечени алендронатом недељно најмање 38 годину, прелазак на годишњу золедронску киселину није био инфериоран у односу на наставак алендроната, већ годишња примена пацијенти су преферирали.1 Не зна се да ли ће интравенски препарати постати пожељне формулације бисфосфоната за лечење постменопаузалне остеопорозе или после прелома кука. Без обзира на то, јасно је да је ИВ достава бисфосфоната посебно корисна ако је адхеренција или гастроинтестинална толеранција препрека оралној терапији или ако пацијенти преферирају релативну погодност ИВ терапије бисфосфоната.

Коначно, неколико студија се фокусирало на оптимално време терапије бисфосфонатима за лечење остеопорозе у комбинацији са другим фармаколошким агенсима са скелетном активношћу. Иако комбиновање бисфосфоната са естрогеном или селективним модулатором рецептора естрогена ралоксифеном доводи до нешто већег повећања БМД-а него третман самим бисфосфонатом, нема добрих клиничких података о стопи фрактура који подржавају рутинску употребу ових комбинација.40,41 Друге студије су проценили пацијенте који примају или рекомбинантни хумани паратироидни хормон пуне дужине 1 (ПТХ) или ПТХ фрагмент 84 (терипаратид).1 Уопштено гледано, чини се да претходни третман бисфосфонатима отупљује анаболички скелетни одговор изазван ПТХ, као врши истовремени третман коришћењем бисфосфоната и ПТХ или терипаратида.34 Најјачи скелетни анаболички ефекти се примећују код пацијената који примају почетни ПТХ третман и који се касније одржавају терапијом бисфосфонатима.42

Остеопороза изазвана глукокортикоидима и остеопороза повезана са трансплантацијом

Док су бисфосфонати постали примарни терапијски избор за лечење постменопаузалне остеопорозе, мало њих признаје да глукокортикоидна терапија доводи до губитка коштане масе. Недавна студија је открила да већина пацијената који примају дуготрајну терапију глукокортикоидима нису добили ни редовну процену БМД нити рецепт за било који лек за лечење остеопорозе.49 Бројна клиничка испитивања су сада утврдила да су бисфосфонати веома ефикасни у ограничавању губитка кости код пацијената који примају глукокортикоиде или трансплантацију. . Недавни рад је показао да, код пацијената који су примали дневну дозу од најмање 7.5 мг преднизона, алендронат је ефикасније спречио губитак коштане масе него што је то учинио аналог витамина Д3 алфакалцидол.50 Надаље, код пацијената који су лечени глукокортикоидима са високим ризиком од прелома, укључујући оне са историјом фрактура, онима са реуматоидним артритисом или онима који примају високе дозе глукокортикоида, терапија бисфосфонатима је исплатива.51

Сходно томе, риседронат је одобрен у Сједињеним Државама и за превенцију и за лечење ГИО и алендронат за лечење ГИО. Оба су ефикаснија када су унос калцијума и витамина Д адекватни. Такође, показало се да ИВ третман са памидронатом или ибандронатом ограничава губитак скелета услед терапије глукокортикоидима,52,53 иако ниједно још увек није одобрено за ову индикацију. Значајно, више студија је документовало да и орална и ИВ терапија бисфосфонатима могу да ограниче губитак костију који се често јавља код трансплантације чврстог органа54�58 или коштане сржи.59�62

Коначно, недавна студија је показала да су пацијенти са ГИО лечени терипаратидом имали већи пораст БМД лумбалне кичме и мање нових фрактура пршљенова него пацијенти који су свакодневно примали алендронат током 18 месеци.63 Да ли терипаратид треба да замени терапију бисфосфонатима као третман избор за пацијенте са утврђеном остеопорозом који примају дуготрајну терапију глукокортикоидима остаје непознат.

Остеопороза изазвана непокретношћу и други узроци акутног губитка костију

Имобилисани пацијенти, као што су они са недавном повредом кичмене мождине или цереброваскуларним догађајем, подлежу брзом губитку кости, што доводи до значајног повећања ризика од прелома, хиперкалцемије и често нефролитијазе. Показало се да и орална (алендронат)64 и ИВ (памидронат)65 терапија бисфосфонатима ублажавају овај губитак кости и смањују биохемијске маркере ресорпције костију. Међутим, број клиничких испитивања спроведених коришћењем оба ова лека и даље је мали. Стога остаје да се утврди учесталост прелома, стопе нефролитијазе и дугорочна безбедност.

За разлику од генерализованог губитка коштане масе који се јавља након имобилизације, акутни локализовани перипростетски губитак кости са удруженим отпуштањем имплантата је честа компликација код пацијената који се подвргавају тоталној артропластици кука без цемента. И алендронат66 и риседронат67 ублажавају овај акутни перипростетски губитак кости проксималног фемура, иако дугорочни ефекат третмана бисфосфонатима на одржавање интегритета имплантата још није пријављен.

Пагетова болест костију

Док се постменопаузална остеопороза карактерише генерализованим губитком кости услед повећане активности остеокласта, Пагетова болест кости укључује 1 или више подручја поремећеног ремоделирања костију, у којој је убрзана ресорпција кости посредована остеокластима праћена несавршеним одлагањем кости посредованом остеобластом.68 Добијена мешавина лоше формиране ткане и ламеларне кости често резултирају болом, преломима и озбиљним деформитетима, укључујући савијање дугих костију које носе тежину, повећање лобање или бројне друге деформитете скелета. Као камен темељац терапије Пеџетове болести костију, бисфосфонати дубоко потискују повећану ресорпцију кости која је у основи болести, што генерално доводи до нормализације нивоа алкалне фосфатазе у серуму који се користи за праћење активности болести. Орални (алендронат69 и риседронат70) и ИВ (памидронат71 и недавно одобрена золедронска киселина72) бисфосфонати су сви одобрени од стране ФДА за лечење Пагетове болести костију и у великој мери су заменили раније терапије које је одобрила ФДА (не садрже азот и бисфокалционине) јер је њихова способност да потисну активност остеокласта супериорна.

Бисфосфонати у малигному

Многи канцери су остеотропни и метастазирају на скелет (укључујући, али не ограничавајући се на примарне малигне туморе дојке, простате, плућа или бубрега) или расту првенствено у коштаној сржи (вишеструки мијелом), где овај раст често доводи до хиперкалцемије, тешке бол у костима, деструкција скелета и патолошки преломи. Заиста, скелет је најчешће место метастатске болести, а 90% или више пацијената са узнапредовалим карциномом развија скелетне лезије.73

Karcinom dojke

За пацијенте са карциномом дојке метастатским у кости, показало се да третман ИВ препаратима памидроната,74-76 золедронске киселине,77,78 и ибандроната79 значајно ублажава бол у скелету и смањује скелетне компликације. Од оралних бисфосфоната који садрже азот, само ибандронат (који се даје у дневној дози од 50 мг) је био ефикасан у смањењу болова у костима и ограничавању скелетних компликација рака дојке.80,81

Тренутно није познато да ли употреба бисфосфоната има додатну улогу у лечењу жена са карциномом дојке, али нема доказа о метастазама у скелету, али је сугерисано провокативним налазом да су жене са клинички ограниченим операбилним карциномом дојке које су примале клодронат током 2 године имале статистички значајно смањење у развој метастаза у костима током терапије бисфосфонатима, као и смањење укупног морталитета када су праћени током 6 година.82 Иако је терапији бисфосфонатима за жене које примају хормонски третман рака дојке посвећена мања пажња, важна улога ограничавања коштаног промета на одржавање интегритета скелета (нарочито међу женама у пременопаузи код којих је уведен фармаколошки недостатак естрогена) је у новије време цењено.83 Оптималне стратегије управљања бисфосфонатима које одговарају бројним доступним режимима фармаколошке аблације јајника тек треба да се одреде, иако золедронска киселина ( Недавно је показано да спречава губитак коштане масе код жена у пременопаузи које примају ендокрину терапију за хормонски осетљив карцином дојке. Слично, код жена у постменопаузи са раним хормонски зависним карциномом дојке, недавно се показало да недељни орални риседронат спречава губитак коштане масе код оних које примају терапију инхибиторима ароматазе.4

Карцином простате

Рак дојке карактеришу остеолитичке лезије, али скелетне метастазе рака простате су описане као остеобластичне. Улога повећане ресорпције костију у метастатском карциному простате је недавно препозната.86 Међу бисфосфонатима, доказано је да само золедронска киселина смањује догађаје повезане са скелетним костима код мушкараца са хормонски рефракторним карциномом простате,87,88 уз апсолутно смањење ризика. од 11% за 2 године у поређењу са плацебом.

Као и код жена које се подвргавају хемијској хормонској аблацији, мушкарци са раком простате који реагује на хормоне који примају терапију депривације андрогена могу имати користи од разумне употребе бисфосфоната. Док је интравенска терапија памидронатом спречила губитак костију и на куку и на кичми код мушкараца са неметастатским карциномом простате који су примали терапију агонистима гонадотропин-ослобађајућег хормона,89 недавно је показано да једна годишња доза ИВ золедронатне киселине доводи до повећања и кичме и кука. БМД (уместо опадања уоченог код пацијената који су примали плацебо). Ови резултати показују да годишњи ИВ третман бисфосфонатом може бити користан додатак за одржавање интегритета скелета код мушкараца лишених андрогена90 и слични су резултатима добијеним са чешћим распоредом дозирања.91 Недавно је такође приказан орални риседронат у дневној дози од 2.5 мг. да спречи губитак БМД у куку и повезан је са повећањем лумбалне кичме од 4.9%.92

Мултипли мијелом

Код мултиплог мијелома, клонска пролиферација малигних плазма ћелија унутар шупљине коштане сржи доводи до остеолизе и деструкције скелета, што представља велики део морбидитета који је повезан са болешћу. Више студија је показало да и памидронат и золедронска киселина имају важну палијативну улогу у смањењу инциденције хиперкалцемије и догађаја повезаних са мијеломом скелетних костију,93 стављајући ИВ бисфосфонате у центар тренутних терапија за превенцију и лечење повезаних са мијеломом. болест костију. Тренутно нема података који подржавају терапију бисфосфонатима за пацијенте са тињајућим мијеломом, мијеломом без удружене болести костију или моноклоналном гамопатијом неутврђеног значаја, нити се орална терапија бисфосфонатима препоручује за лечење болести скелета повезаних са мијеломом.

С обзиром на то да пацијенти са мултиплим мијеломом имају највећу инциденцу ОЊ међу свим онколошким пацијентима који примају терапију бисфосфонатима, избор бисфосфоната, доза и трајање терапије били су у фокусу значајне дебате, акумулирајући у смерницама клиничке праксе Америчког друштва за клиничку праксу. Онкологија96 и, у скорије време, консензус консензус групе Маио Цлиниц Миелома Гроуп97 на основу свеобухватног прегледа литературе која се развија. У консензусној изјави Маио-а, фаворизована је месечна инфузија памидроната (због уоченог већег ризика од ОЊ код пацијената који примају золедронску киселину), са прекидом након 2 године ако пацијенти постигну ремисију и не захтевају даље лечење мијелома. Ако је и даље потребно активно лечење, памидронат се може наставити по смањеном распореду свака 3 месеца. Иако се Међународна радна група за мијелом генерално сложила са Мејовом консензусном изјавом, група је сугерисала да се терапија памидронатом може прекинути након што пацијент има годину дана клиничке ремисије и да смањени распоред дозирања није индикован.1 Дакле, иако бисфосфонати остају важног аспекта фармаколошког приступа болести костију мијелома, остаје питање њихове оптималне употребе.

Друге малигне болести

Показало се да употреба бисфосфоната код других малигнитета који рјеђе метастатирају у кости, као што је карцином бубрежних ћелија, одлаже почетак и прогресију болести скелета,99 што сугерише да пацијенти са клиничким стањима за које се рјеђе верује да утичу на скелет такође могу имати користи од бисфосфоната. терапија. Тренутно, међутим, ограничени подаци подржавају рутинску употребу терапије бисфосфонатима за друге малигне болести.

Бисфосфонска терапија за децу

Иако су бисфосфонати највише коришћени код одраслих, током протекле деценије они су постали главни ослонац терапије за ОИ, наследни скелетни поремећај који карактерише значајно смањена коштана маса и тешка крхкост, обично резултат мутација у генима за колаген типа И. Режим који је развио Глориеук100 цикличног ИВ памидроната (који се даје у циклусима од 3 дана свака 2 до 4 месеца у годишњој дози од 9 мг/кг) је најуспешније коришћен, што је довело до повећања дебљине кортекса од 88%, а 46% повећање запремине трабекуларне кости,101 и значајно побољшање функционалног статуса. У скорије време, неколико студија је показало да орални алендронат такође може довести до значајног повећања БМД-а и може ограничити преломе у ОИ који погађају децу.102�104 Иако је прецизан механизам којим бисфосфонати ограничавају преломе ОИ непознат, хистоморфометријске анализе узорака биопсије костију код пацијената са ОИ показују повећане стопе коштаног обрта као резултат повећане активности остеокласта у односу на активност остеобласта, што доводи до укупног губитка кости са сваким циклусом ремоделирања.105 Специфичним инхибирањем ресорпције костију посредоване остеокластима, бисфосфонати вероватно омогућавају остеобластима који формирају кости дуже времена да промовише формирање костију, иако у окружењу абнормалног колагенског матрикса. Заиста, хистоморфометријске анализе узорака биопсије илијачног гребена код пацијената са ОИ који су примали терапију памидронатом су показали повећану дебљину кортекса и број трабекула, али без повећања дебљине трабекуле.101,106

Иако је третман бисфосфонатима добро успостављен за ОИ код деце, подаци су ограничени о ефикасности и ризику од штете када се бисфосфонати користе код деце са остеопорозом која је последица хроничне болести (као што је цистична фиброза, јувенилни реуматоидни артритис или анорексија нервоза) или код деце. који су имали озбиљне опекотине. Недавни систематски преглед терапије бисфосфонатима за децу и адолесценте са секундарном остеопорозом закључио је да је доступно премало доказа који подржавају бисфосфонате као стандардну терапију, иако се чини да се третман у периоду од 3 године или мање добро подноси.107 Потребне су добро конструисане студије. да се развију јасне смернице за дијагностиковање и лечење свих облика остеопорозе код деце.108

Коначно, имајући у виду дуг скелетни полуживот бисфосфоната и доказе да се памидронат може наћи у узорцима урина до 8 година након примене,109 потребна је пажња када се разматра лечење бисфосфонатима за адолесценте или младе девојке које ће достићи репродуктивну зрелост у року од једне деценије. третмана. Тренутно, само ограничени, анегдотски подаци су проценили безбедност дуготрајног лечења памидронатом110 или другим бисфосфонатима током феталног развоја.

Бисфосфонати се у клиничкој пракси користе за лечење остеопорозе, Пагетове болести костију, метастаза у костима, мултиплог мијелома и других здравствених проблема са крхким костима. Иако се бисфосфонати препоручују као један од третмана прве линије за постменопаузалну остеопорозу, истраживачке студије су раније говориле о штетним ефектима ове класе лекова/лекова. Неопходно је да пацијенти разговарају са својим здравственим радницима у вези са опцијама лечења њихових повреда и/или стања.

Др Алек Јименез ДЦ, ЦЦСТ Инсигхт

Клинички проблеми повезани са терапијом бисфосфонатима

Остеонекроза вилице

Међу потенцијалним нежељеним клиничким догађајима повезаним са употребом бисфосфоната, ниједан није добио већу пажњу од ОЊ. Како су прегледали Воо ет ал,111, скоро сви случајеви ОЊ (94%) су описани код пацијената који су примали високе дозе ИВ бисфосфоната (првенствено золедронске киселине и памидроната) за онколошка стања. Преваленција код пацијената са мијеломом кретала се од 7% до 10%, док је до 4% пацијената са карциномом дојке развило ОЊ.111,112 У скорије време, међутим, смањена шема дозирања код пацијената са мијеломом, у којој је ИВ бисфосфонат даван месечно током 1 године, а затим свака 3 месеца након тога, показало се да смањује инциденцу ОЊ у поређењу са месечним инфузијама бисфосфоната.113

Док се инциденца ОЊ процењује на 1 до 10 на 100 онколошких пацијената, чини се да је ризик од ОЊ знатно нижи међу пацијентима који примају оралну терапију бисфосфонатима за остеопорозу, са процењеном инциденцом од приближно 1 од 10,000 1 до 100,000 од 114 пацијената. године, иако је ова процена заснована на непотпуним подацима.115,116 Чини се да су повезани фактори ризика лоша орална хигијена, историја стоматолошких захвата или употреба протеза, и продужено излагање високим дозама ИВ бисфосфоната.117 Да ли истовремена хемотерапија или употреба глукокортикоида доводи до повећан ризик од ОЊ-а је непознат.118 Када се једном успостави, нега за ОЊ је у великој мери подржавајућа, са антисептичким испирањем усне шупљине, антибиотицима и ограниченим хируршким дебридементом по потреби што доводи до излечења у већини случајева.XNUMX Иако смернице засноване на доказима у овом тренутку нису дате утврђено за сваки појединачни малигнитет или бисфосфонат, пажљива пажња на хигијену зуба укључујући преглед усне дупље за р активни или очекивани проблеми са зубима, како пре почетка бисфосфоната, тако и током лечења, вероватно ће бити најважнији.

Иако су употреба бисфосфоната и развој ОЊ временски повезани, узрочна веза није идентификована. Стога, упркос растућој научној литератури која се развила од када је веза између терапије бисфосфонатима и ОЊ први пут пријављена 2003,119, многа фундаментална питања остају без одговора. Као први корак у овом процесу, радна група коју је сазвало Америчко друштво за истраживање костију и минерала недавно је дала стандардизовану дефиницију ОЊ-а као присуства откривене кости у максилофацијалној регији која не зараста у року од 8 недеља након идентификације од стране здравственог радника. професионалне неге.114 С обзиром на тренутни недостатак информација о правој инциденци, факторима ризика и клиничком приступу и превенцији и лечењу, претклиничке основне студије и студије на животињама, као и добро осмишљена клиничка испитивања, неопходни су како би се идентификовали пацијенти са повећаном ризик од развоја ОЊ и потпуније разумеју повезаност између терапије бисфосфонатима и ОЊ.

Atrijalna fibrilacija

Поред бриге за ОЊ, још један проблем са терапијом бисфосфонатима, који је недавно изашао на видело, је атријална фибрилација. У испитивању ХОРИЗОН Пивотал Фрацтуре Триал, у којем су пацијенти сваке године лечени ИВ золедронском киселином, забележено је статистички значајно повећање инциденце озбиљне атријалне фибрилације (дефинисане као догађаји који доводе до хоспитализације или инвалидитета или су оцењени као опасни по живот).14 Етиологија ове електрофизиолошке абнормалности је непозната. Тренутно није познато да ли су други препарати бисфосфоната повезани са повећаном стопом атријалне фибрилације, али недавна пост хоц анализа података из кључних испитивања интервенције прелома120 и из велике студије засноване на контроли случаја121 сугерише корелацију између примене алендроната и благо повећане инциденца атријалне фибрилације, иако већа популацијска студија случаја-контроле није показала никакве доказе о повећаном ризику од атријалне фибрилације или треперења при употреби алендроната.122 До данас, изгледа да се забринутост за атријалну фибрилацију не односи на пацијенте који примају риседронат,123 нити је уочена повећана стопа атријалне фибрилације у ХОРИЗОН Рецуррент Фрацтуре Триал, у којем су пацијенти примили ИВ золедронску киселину након прелома кука.38 Јасно је да је више студија које испитују потенцијалну везу између употребе бисфосфоната и атријалне фибрилације оправдано, као и фокусиране дискусије између клиничара и пацијената или тренутно добро излечено са или разматра започињање терапије бисфосфонатима.

Прекомерно потискивање коштаног обрта

Пошто бисфосфонати инхибирају активност остеокласта, постоји забринутост да продужено лечење бисфосфонатима доводи до „замрзнуте кости“, коју карактерише прекомерна супресија ремоделирања костију, смањена способност поправљања микрофрактура скелета и повећана крхкост скелета. Иако је повећана стопа микрофрактура нађена код паса лечених високим дозама бисфосфоната,124 чини се да овај налаз није уобичајен међу женама у постменопаузи са остеопорозом леченим оралном или интравенском терапијом бисфосфонатима,22,125 иако су изоловани случајеви озбиљно потиснутог коштаног промета и пријављени су повезани преломи.126,127 Без обзира на то, оптимално трајање терапије бисфосфонатима за постменопаузалну остеопорозу, и скоро сва друга стања за која се користе бисфосфонати, остаје нејасна.

хипокалцемијом

Хипокалцемија након примене бисфосфоната најчешће прати ИВ инфузију и може се јавити код пацијената са високим стопама ресорпције костију посредоване остеокластима (као што је код пацијената са Пагетовом болешћу костију128 или са значајним оптерећењем скелетним тумором129), раније непрепознатим хипопаратиреоидизмом,130 и импатичном функцијом или хиповитаминоза Д пре третмана.131 Лечење је у великој мери подржавајуће, са додацима калцијума и витамина Д према потреби.

Акутни инфламаторни одговор

Отприлике 10% до 30% пацијената који примају прву инфузију бисфосфоната који садрже азот доживеће реакцију акутне фазе, која се најчешће карактерише пролазном пирексијом са удруженим мијалгијама, артралгијама, главобољама и симптомима сличним грипу. Ова стопа опада за више од половине са сваком следећом инфузијом, тако да је стопа од 2.8% пронађена након треће инфузије у ХОРИЗОН испитивању.14 Верује се да је одговор акутне фазе резултат производње проинфламаторних цитокина у периферној крви ?? Т ћелије.132 Претходно лечење антагонистима хистаминских рецептора или антипиретицима може смањити учесталост и тежину симптома међу осетљивим пацијентима. Понекад су кортикостероиди од користи.

Релативно ретко нежељено дејство терапије бисфосфонатима које лекари треба да буду свесни је запаљење ока (коњунктивитис, увеитис, еписклеритис и склеритис). Утврђено је да се ова компликација јавља и при оралној и интравенској терапији бисфосфонатима. У највећој ретроспективној студији до сада, инциденца од приближно 0.1% је нађена код пацијената лечених оралним риседронатом.133 На срећу, очни симптоми обично нестају у року од неколико недеља након престанка узимања бисфосфоната.

Тешки мишићно-скелетни бол

Иако сви орални и ИВ препарати бисфосфоната наводе мишићно-скелетни бол као потенцијални нежељени ефекат у својим информацијама о прописивању, америчка ФДА је недавно издала упозорење наглашавајући могућност озбиљног, онеспособљавајућег мишићно-скелетног бола који се може јавити у било ком тренутку након почетка терапије бисфосфонатима.134 Ово тешки мишићно-скелетни бол се разликовао од претходно описаног одговора акутне фазе. Мање од 120 случајева пријављено је до краја 2002. за алендронат и средином 2003. за риседронат укупно.135 У овом тренутку, фактори ризика и учесталост овог нежељеног ефекта су непознати.

Друге потенцијалне компликације терапије бисфосфонатима

Друге компликације повезане са употребом оралних и ИВ бисфосфонатних терапија су добро познате. Иритација и ерозија једњака могу се јавити при оралној терапији бисфосфонатима, посебно код пацијената са познатом гастроезофагеалном рефлуксном болешћу или стриктуром једњака. Строго одржавање усправног држања 30 до 60 минута након узимања са пуном чашом воде, у зависности од оралног бисфосфоната, и употреба недељних уместо дневних препарата вероватно ће ограничити ризик од нежељених ефеката. За пацијенте који не могу да толеришу оралне бисфосфонате, ИВ препарати (као што је раније наведено) су сада одобрени од стране ФДА и нису повезани са иритацијом гастроезофагеа.

Дозе бисфосфоната и брзине инфузије треба прилагодити пацијентима са умереном до тешком бубрежном инсуфицијенцијом. Ако се користе код пацијената са вредностима клиренса креатина нижим од 30 мЛ/мин, бисфосфонати се морају користити опрезно. Посебно код пацијената који примају ИВ препарате, бисфосфонати могу довести до брзог погоршања бубрежне функције,136,137 вероватно због њихове локалне акумулације у бубрезима. За пацијенте са бубрежном инсуфицијенцијом који примају ИВ терапију бисфосфонатима, треба одредити функцију бубрега и пре и после примене лека. Код пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега, орални бисфосфонати ретко доводе до даљег погоршања бубрежне функције, вероватно због њихове слабе апсорпције кроз гастроинтестинални тракт и тиме ограничене краткорочне биорасположивости.

Нерешена питања

Бисфосфонати су се и даље користе за друга стања без индикација за терапију које је одобрила ФДА. Као што је наведено, ово укључује различите педијатријске популације са малом коштаном масом, инцидентним преломима и продуженом непокретношћу. Многе здраве жене у пременопаузи са радиографском остеопенијом или остеопорозом без прелома и жене у постменопаузи са остеопенијом али без прелома сада примају терапију бисфосфонатима. Док се даље студије не баве овим важним клиничким питањима, важно је рећи таквим пацијентима да тренутно немамо довољно података из добро контролисаних клиничких испитивања да бисмо утврдили или користи или ризике који се претпостављају овим фармаколошким интервенцијама.

Улога калцијума и витамина Д

Упркос добрим намерама многих практичара да ограниче преломе код својих пацијената увођењем терапије бисфосфонатима, често се занемарује важност обезбеђивања адекватног уноса витамина Д и калцијума пре и после почетка терапије бисфосфатима. Хиповитаминоза Д је уобичајена међу многим популацијама пацијената којима је такође прописана терапија бисфосфонатима, а посебно је честа међу старијим пацијентима који често имају ограничено излагање сунцу, смањен унос исхраном или неко оштећење бубрега. Ова инсуфицијенција или недостатак витамина Д ограничава апсорпцију калцијума из исхране, што доводи до секундарног хиперпаратироидизма и губитка скелетног калцијума ради одржавања нормокалцемије. Сходно томе, међу старијим женама са остеопорозом, постојаност секундарног хиперпаратиреоидизма умањила је повећање БМД у лумбалној кичми као одговор на недељни алендронат.138 Иако тренутно доступни подаци не нуде консензус о оптималним нивоима 25-хидроксивитамина Д у серуму, ниво од 30 нг/мЛ (75 нмол/Л) или више се генерално сматра адекватним; До интоксикације витамином Д долази само када су нивои већи од 150 нг/мЛ (374 нмол/Л).139 За потпунији преглед улоге витамина Д у одржавању здравља скелета и за препоруке за замену витамина Д, погледајте одлична недавна рецензија Холика.139

Иако су се смјернице за одржавање оптималног нивоа витамина Д значајно промијениле јер цијенимо да инсуфицијенција и недостатак витамина Д утичу на далеко већи дио популације него што је то раније било познато, препоруке за оптималан унос калцијума су само незнатно измијењене од када их је прегледао стручњак. панел који је сазвао Национални институт за здравље 1994.140 Панел је закључио да је оптималан унос калцијума процењен на 1000 мг/д за жене у пременопаузи и постменопаузи које примају терапију замене естрогеном и 1500 мг/д за жене у постменопаузи које не примају естроген. Процењено је да мушкарци млађи од 65 година захтевају 1000 мг/дан калцијума, а мушкарци старији од 65 година 1500 мг/д.140 Новије препоруке Националне фондације за остеопорозу сугеришу унос калцијума од 1000 мг/д за оба мушкарца. и жене млађе од 50 година, са повећањем на 1200 мг/д од 50 година надаље.141 Ове препоруке су у складу са препорукама Одбора за храну и исхрану Института за медицину.142 Даље препоруке за унос калцијума код деце су детаљне у смерницама Националног института за здравље и Института за медицину.140,142

Zakljucak

Од свог увођења у клиничку праксу, бисфосфонати су трансформисали клиничку негу низа скелетних поремећаја које карактерише прекомерна ресорпција костију посредована остеокластима. Сходно томе, информисана и разборита употреба бисфосфоната даје јасну клиничку корист за пажљиво одабране пацијенте која превазилази ризике повезане са употребом бисфосфоната. Одржавање адекватног уноса калцијума и витамина Д је кључно за све пацијенте који примају терапију бисфосфонатима.

priznanja

Захваљујемо Џејмсу М. Петерсону на помоћи са цифрама.

Припрема овог чланка је подржана од стране Маио Цареер Девелопмент Авард др Дракеа.

Др Кхосла је добила истраживачку подршку од Процтер & Гамбле-а и била је у саветодавном одбору за Новартис.

Речник

• АТП - аденозин трифосфат
• БМД – минерална густина костију
• ДКСА – дуал-енергетска рендгенска апсорпциометрија
• ФДА - Управа за храну и лекове
• ГИО – остеопороза изазвана глукокортикоидима
• ХОРИЗОН – Здравствени резултати и смањена инциденција са золедронском киселином једном годишње
• ИВ – интравенозно
• ОИ – остеогенесис имперфецта
• ОЊ – остеонекроза вилице
• ППи – неоргански пирофосфат
• ПТХ - паратироидни хормон
• ВХИ – Иницијатива за здравље жена

Фусноте

Појединачна прештампања овог чланка нису доступна.

Према горенаведеном чланку, иако употреба бисфосфоната у клиничкој пракси пружа здравственим радницима нове могућности лечења скелетних поремећаја, и даље су потребна истраживања. Информације пренете из Националног центра за информације о биотехнологији (НЦБИ).�Обим наших информација је ограничен на киропрактику, као и на повреде и стања кичме. Да бисте разговарали о теми, слободно питајте др Хименеза или нас контактирајте на�915-850-0900 .

Курирао др Алек Јименез

 

Додатне теме: Акутни бол у леђима

Бол у леђима�један од најчешћих узрока инвалидитета и пропуштених дана на послу широм света. Бол у леђима је други најчешћи разлог посета лекару, а бројчано надмашују га само инфекције горњих дисајних путева. Отприлике 80 процената популације искусиће бол у леђима бар једном током свог живота. Кичма је сложена структура коју чине кости, зглобови, лигаменти и мишићи, између осталих меких ткива. Због тога, повреде и/или отежана стања, као што је�хернија дискова, на крају може довести до симптома болова у леђима. Спортске повреде или повреде у аутомобилским несрећама често су најчешћи узрок болова у леђима, али понекад најједноставнији покрети могу имати болне резултате. Срећом, алтернативне опције лечења, попут хиропрактичке неге, могу помоћи у ублажавању болова у леђима употребом кичмених подешавања и ручних манипулација, на крају побољшавајући ублажавање болова.

 

ЕКСТРА ВАЖНА ТЕМА: Киропрактички третман бола у куку