Неуроинфламација и психијатријска болест

Неуроинфламација:

Апстрактан

Вишеструки докази подржавају патогену улогу неуроинфламе у психијатријским болестима. Иако су системске аутоимуне болести добро документовани узроци неуропсихијатријских поремећаја, синаптички аутоимуни енцефалитиди са психотичним симптомима често су недовољно препознати. Паралелно са везом између психијатријских симптома и аутоимуности код аутоимуних болести, неуроимунолошке абнормалности се јављају код класичних психијатријских поремећаја (на пример, велики депресивни, биполарни, шизофренија и опсесивно-компулзивни поремећаји). Истраживања патофизиологије ових стања традиционално су наглашавала поремећај регулације глутаматергичног и моноаминергичног система, али механизми који узрокују ове абнормалности неуротрансмитера и даље су неухватљиви. Прегледали смо везу између аутоимуности и неуропсихијатријских поремећаја, као и људске и експерименталне доказе који подржавају патогену улогу неуроинфламе у одабраним класичним психијатријским поремећајима. Разумевање интеракције психосоцијалних, генетских, имунолошких и неуротрансмитерских система може открити патогене трагове и помоћи у циљању нових превентивних и симптоматских терапија.

Кључне речи:

• Неуроинфламматион,
• Психонеуроимунологија,
• Астроцит,
• Мицроглиа,
• Цитокини,
• Оксидативни стрес,
• Депресија,
• Опсесивно компулзивни поремећај,
• Биполарни поремећај, шизофренија

увод

Како се биолошке абнормалности све више идентификују међу пацијентима са психијатријским поремећајима, разлика између неуролошких и психијатријских болести бледи. Поред системских аутоимуних болести повезаних са психијатријским манифестацијама (на пример, лупус) [1], недавно су пацијенти са акутном изолованом психозом идентификовани са синаптичким аутоимуним енцефалитидима (Табела 1) [2-6]. Овим пацијентима се често погрешно дијагностикује ватросталним примарним психичким поремећајима, што одлаже започињање ефикасне имунолошке терапије (Табела 1). Поред тога, све већи број доказа подржава патогену улогу анти-неуронских антитела у неуропсихијатријским поремећајима [7].

Раздвајање неуролошких и психијатријских поремећаја, подржано Декартовом концепцијом 'ума' као онтолошки различитог ентитета и репродуцибилношћу неуропатолошких абнормалности, доминирало је медицином у...19. и почетком 20. века [8]. Од тада је све већа збирка поновљивих биолошких узрока, од неуросифилиса, трауме главе, можданог удара, тумора, демијелинизације и многих других, проузроковала комплексе симптома који су се преклапали са класичним психијатријским поремећајима [9-11]. У новије време забележене су неуроинфламаторне и имунолошке абнормалности код пацијената са класичним психијатријским поремећајима.

Периферни имуни модулатори могу изазвати психијатријске симптоме код животињских модела и људи [12-19]. Здраве животиње којима је убризган проинфламаторни ИЛ-1? и цитокини фактора некрозе тумора алфа (ТНФ-?) показују 'понашање болести' повезано са социјалним повлачењем [12]. Код људи, ињекције ниске дозе ендотоксина деактивирају вентрални стријатум, регион који је критичан за процесирање награђивања, производећи анхедонију као исцрпљујући депресивни симптом [14]. Приближно 45% пацијената са хепатитисом Ц и канцером без депресије лечених ИФН-? развити депресивне симптоме повезане са повећаним нивоом ИЛ-6 у серуму [12,15,17,18].

Медицинска стања повезана са хроничним инфламаторним и имунолошким абнормалностима, укључујући гојазност, дијабетес, малигне болести, реуматоидни артритис и мултиплу склерозу, су фактори ризика за депресију и биполарни поремећај [10,12,13,15,17,18]. Позитивно�корелација између ових медицинских стања и психијатријске болести сугерише присуство широко распрострањеног основног запаљеног процеса који погађа мозак међу осталим органима [10,19,20]. Тридесетогодишње истраживање засновано на популацији показало је да имају аутоимуну болест или претходна хоспитализација због озбиљне инфекције повећала је ризик од развоја шизофреније за 29%, односно 60% [16]. Даље, вирус херпес симплекса, Токопласма гондии, цитомегаловирус и грип током трудноће повећавају ризик од развоја шизофреније [16].

Периферни ћелијски [21,22] (табела 2) и хуморалне имунолошке абнормалности [13,21-23] су чешћи код психијатријских пацијената у односу на здраву контролу. У оба пилота (н = 34 пацијента са великим депресивним поремећајем (МДД), н = 43 здраве контроле) и студијама репликације (н = 36 МДД, н = 43 здраве контроле), серумски тест који је обухватио девет серумских биомаркера разликовао је испитанике са МДД од здравих контроле са 91.7% осетљивости и 81.3% специфичности; значајно повишени биомаркери за неуропсихијатријске симптоме били су имунолошки молекули алфа 1 антитрипсин, мијелопероксидаза и растворљиви ТНФ-? рецептор ИИ [23].

Прво разматрамо везу између аутоимуности и неуропсихијатријских поремећаја, укључујући: 1) системски еритемски лупус (СЛЕ) као прототип системске аутоимуне болести; 2) аутоимуни енцефалитиди повезани са серумским антисинаптичким и глукотамином киселином декарбоксилазом (ГАД) аутоантителима; и 3) дечји неуропсихијатријски аутоимуни поремећаји повезани са стрептококним инфекцијама (ПАНДАС) и чисти опсесивно-компулзивни поремећај (ОЦД) повезани са анти-базалним ганглијима / таламичким ауто-антителима. Затим разговарамо о улози урођене упале / аутоимуности у класичним психијатријским поремећајима, укључујући МДД, биполарни поремећај (БПД), шизофренију и ОЦД.

Неуропсихијатријски поремећаји повезани са аутоимунитетом

Системски еритематозни лупус

Између 25% до 75% пацијената са СЛЕ има захваћеност централног нервног система (ЦНС), са психијатријским симптомима који се обично јављају у прве две године од почетка болести. Психијатријски симптоми могу укључивати анксиозност, расположење и психотичне сметње [97]. Магнетна резонанца мозга (МРИ) је нормална у приближно 42% неуропсихијатријских случајева СЛЕ [97]. Микроангиопатија и распад крвно-мождане баријере (БББ) могу дозволити улазак аутоантитела у мозак [97]. Ова антитела укључују анти-рибозомални П (позитиван код 90% психотичних пацијената са СЛЕ) [1], анти-ендотелне ћелије, анти-ганглиозиде, анти-дсДНК, анти-2А/2Б подјединице Н-метил-Д-аспартатних рецептора ( НМДАР) и анти-фосфолипидна антитела [97]. Проинфламаторни цитокини – пре свега ИЛ-6 [97], С100Б�[97], интраћелијски адхезиони молекул 1 [97] и матрикс-металопротеиназа-9 [98] су такође повишени код СЛЕ. Психијатријске манифестације СЛЕ, Сјогренове болести, Сусацовог синдрома, ЦНС васкулитиса, ЦНС Вхиппле-ове болести и Бехцет-ове болести су недавно прегледане [1].

Неуропсихијатријски аутоимуни енцефалитиди повезани са антисинаптичком и глутаминском киселином у серуму декарбоксилазом

Аутоантитела

Аутоимуне енцефалитиде карактеришу акутни напади темпоралног режња, психијатријске карактеристике и когнитивни дефицити [2,3,99-108]. Патофизиологијом се обично посредују аутоантитела која циљају синаптичке или унутарћелијске аутоантигене у сарадњи са паранео пластиком или непаранеопластичним пореклом [3]. Антисинаптична аутоантитела циљају НР1 подјединице НМДАР [100,108,109], напонски вођене калијумове канале (ВГКЦ) комплексе (Кв1 подјединица, инактивиран глиомом богат леуцином (ЛГИ1) и протеин повезан са контактима 2 (ЦАСПР2)) [101,102,106], ГлуР1 и ГлуР2 подјединице амино-3- хидрокси-5-метил-л-4-изоксазолпропионске киселине рецептора (АМПАР) [6,110,111] и Б1 подјединице рецептора а-аминобутирне киселине Б (ГАБАБР) [3,99,103]. Анти-унутарћелијска аутоантитела циљају онконеуронал и ГАД-65 аутоантигене [2,3].

Запаљење повезано са антисинаптичним аутоантителима, посебно НМДАР-аутоантителима, обично је много блаже од упале повезано са ГАД-аутоантителима или анти-неуронским аутоантителима у вези са системским аутоимунским поремећајима или паранеопластичним синдромима [2,107].

Иако се на крају појављују неуролошки симптоми, психијатријске манифестације, у распону од анксиозности [2,3] до психозе која опонаша шизофренију [2-6], у почетку могу да доминирају или претходе неуролошким особинама. До две трећине пацијената са анти-НМДАР аутоимуним енцефалитисом, иницијално присутним у психијатријским службама [5]. Ауто-имуни енцефалитиди посредовани антисинаптичним антителима морају се узети у обзир у диференцијали акутне психозе [2-6]. Психијатријске презентације могу да укључују нормалну магнетну резонанцу мозга и цереброспиналну течност (ЦСФ), без енцефалопатије или напада [2,3,5,6,107]. Извештавали смо о случају серопозитивних ГАД аутоантитела повезаних са биопсијом доказаном неуроинфламатом, упркос нормалним анализама магнетне резонанце и цереброспиналне мождине, где је пацијент имао дијагнозу изоловане психозе као шизофренија према Дијагностичком и статистичком приручнику за менталне поремећаје, 4. издање (ДСМ-ИВ) [2]. Даље, серонегативни аутоимуни енцефалитиди могу се такође појавити са израженим неуропсихијатријским поремећајима, чинећи дијагнозу неухватљивијом [107,112,113]. Психијатријске и неуролошке особине повезане са антисанаптичким и ГАД аутоантителима су сумиране у Табели 1 [1-6,99-108,114].

Анти-синаптичка и ГАД аутоантитела у серуму могу се појавити код пацијената са чистим психијатријским поремећајима [2,4,5,112,115-121]. У проспективној кохорти од 29 испитаника који су задовољили ДСМ-ИВ критеријуме за шизофренију, серумска анти-НМДАР ауто антитела пронађена су код три субјекта, а анти-ВГКЦ комплекс антитела код једног субјекта [5]. Коришћењем осетљивијих техника за откривање ауто-антитела на имуноглобулин Г (ИгГ) НР1 код 100 пацијената са дефинитивном шизофренијом, нису идентификована аутоантитела [122]. Међутим, ова студија није проценила аутоантитела која циљају НР2 подјединицу НМДАР. Друге студије су известиле о знатно повећаном изгледу за повишене (? 90. перцентил нивои непсихијатријске контроле) нивоа НР2 антитела (однос шанси (ОР) 2.78, 95% интервал поверења (ЦИ) 1.26 до 6.14, П = 0.012) међу особама са акутном манијом ( н = 43), али не и код хроничне маније или шизофреније [116].

ПАНДАС и чисти опсесивно-компулзивни поремећај повезан са анти-базалним ганглијама / таламичким аутоантителима

ОКП често компликује неуролошке поремећаје који укључују базалне ганглије, укључујући Сиденхамову хореју, Хантингтонову болест и Паркинсонову болест. Антитела против базалних ганглија су укључена у Сиденхамову хореју [123]. ПАНДАС се карактерише акутним погоршањем симптома ОКП и/или моторичким/фоничким тиковима након продромалне ?-хемолитичке стрептококне инфекције групе А. Сматра се да патофизиологија укључује унакрсну реактивност између анти-стрептококних антитела и протеина базалних ганглија [124]. Клиничко преклапање између ПАНДАС-а и чистог ОКП сугерише заједнички етиолошки механизам [125].

Међу насумичном кохортом од 21 чистог ОЦД пацијента, 91.3% је имало ЦСФ анти-базалне ганглије (П <0.05) и антиталамичка аутоантитела (П <0.005) на 43 кДа [88], паралелне функционалне абнормалности у кортико-стриатном-таламом -кортикална кола испитаника ОЦД [84]. Друга студија је документовала да је 42% (н = 21) ОЦД педијатријских и адолесцената имало серумска аутоантитела против базалних ганглија на 40, 45 и 60 кДа у поређењу са 2% до 10% контрола (П = 0.001) [7]. Аутоантитела против базалних ганглија откривена су у серуму 64% испитаника ПАНДАС (н = 14), у поређењу са само 9% (н = 2) стрептококално позитивних/ОЦД негативних контрола (П <0.001) [126]. Једна студија није пронашла разлику између преваленције аутоантитела против базалних ганглија у ОКП (5.4%, н = 4) у односу на контролу МДД (0%) [127]; међутим, ограничење је било насумично коришћење кортекса пацова и базалних ганглија и кортекса говеда које је могло ограничити идентификацију серопозитивних случајева.

Аутоантигени базалних ганглија су алдолаза Ц (40 кДа), неуронско специфична/неуронска енолаза (дублет од 45 кДа) и пируват киназа М1 (60 кДа) -неуронски гликолитички ензими - укључени у неуротрансмисију, неуронски метаболизам

Страна 3 од 24 и ћелијска сигнализација [128]. Ови ензими показују значајну структурну хомологију са стрептококним протеинима [129]. Најновија студија (96 ОЦД, 33 МДД, 17 испитаника са шизофренијом) тестирала је серум пацијената против пируват киназе, алдолазе Ц и енолазе, посебно; већи проценат ОЦД субјеката је био серопозитиван у односу на контролну групу (19.8% (н = 19) наспрам 4% [н = 2], П = 0.012) [130].

Ипак, у истој студији само један од 19 серо-позитивних испитаника са ОЦД такође је имао позитивне нивое антитела на стрептолизин О, што сугерише да у чистом ОЦД серонегативност антитела на стрептолизин О не искључује присуство ауто-антитела против базалних ганглија .

У чистом ОЦД, серопозитивност на антбазална ганглија / таламична антитела повезана је са повишеним нивоима ЦСФ глицина (П = 0.03) [88], што сугерише да ова антитела доприносе хиперглутаматергији примећеној код ОЦД [84,88,131]. Побољшање ОЦД изазваног инфекцијом имунолошким терапијама подржава патогеност ових аутоантитела [132]. У току је велико испитивање НИХ којим се процењује ефикасност интравенског имуноглобулина (ИВИГ) за децу са акутним ОЦД и антитересптококним антителима (ЦлиницалТриалс.гов: НЦТ01281969). Међутим, налаз незнатно већих нивоа глутамата у ликвору код пацијената са ОЦД са негативним антителима против базалних ганглија / таламуса у ликвору у поређењу са онима са позитивним антителима на ликвор, сугерише да неимунолошки механизми могу играти улогу у настанку ОЦД [84]. Претпостављени су и други механизми, укључујући упале посредоване цитокинима (Табела 2).

Психијатријски поремећаји повезани са урођеном упалом

Поремећаји урођене инфламације/аутоимуности јављају се код неких пацијената са класичним психијатријским поремећајима. Разговарамо о урођеним абнормалностима ЦНС-а повезаних са инфламацијом, укључујући глијалну патологију, повишене нивое цитокина, активацију циклооксигеназе, дисрегулацију глутамата, повећане нивое С100Б, повећан оксидативни стрес и БББ дисфункцију код МДД, БПД, шизофреније и ОЦД. Такође описујемо како урођена упала може бити механички повезана са традиционалним моноаминергичким и глутаматергијским абнормалностима пријављеним у овим поремећајима (Слике 1 и 2). Такође се разматра терапијска улога антиинфламаторних средстава код психијатријских поремећаја.

Астроглиал & Олигодендроглиал Хистопатхологи

Астроглиа и олигодендроглиа су од суштинског значаја за неуралне метаболичке хомеостаза, понашање и више когнитивне функције [54-56,133-136]. Нормална мирна астроглија обезбеђује енергетску и трофичку подршку неуронима, регулише синаптичку неуротрансмисију (Слика 2), синаптогенезу, церебрални проток крви и одржава интегритет БББ [134,136,137]. Зрела олигодендроглија обезбеђује енергетску и трофичку подршку неуронима и одржава интегритет БББ и регулише поправку аксона�и мијелинизација тракта беле материје који пружају интер- и интра-хемисферну повезаност [54-56]. И астроглија и олигодендроглија производе антиинфламаторне цитокине који могу да регулишу штетно упалу [52,55].

Код МДД-а, астроглијски губитак је доследни пост-мортем налаз у функционално релевантним областима, укључујући предњи цингулативни кортекс, префронтални кортекс, амигдалу и белу материју [35-38,42-46,55,138-147], са неколико изузетака [42,43 , 37,38]. Пост-мортем студије откриле су смањену глијалну фибриларну киселину (ГФАП) позитивну астроглијску густину првенствено у префронталном кортексу [36] и амигдали [39]. Велика протеомска анализа фронталних кортекса код депресивних пацијената показала је значајно смањење три ГФАП изоформе [75]. Иако је у једној студији која није пријавила значајнији глијални губитак, анализа подгрупа открила је значајно смањење (45%) ГФАП-позитивне астроглијске густине међу испитаницима млађим од 35 година [148]. Морфометријска студија на сличан начин није показала промене глија густине у мозгу МДД-а касног живота [35]. Претпостављамо да очигледно одсуство астроглијског губитка код старијих пацијената са МДД може одражавати секундарну астроглиозу [42,50] која је повезана са старијим узрастом [XNUMX], а не истински негативан.

Студије на животињама су у складу са студијама на људима које показују губитак астроглиа у МДД. Вистар-Киото пацови за које је познато да показују депресивно понашање открили су смањену астроглијалну густину у истим областима као што је примећено код људи [40]. Примена астроглијално токсичног агенса, Л-алфа-аминоадипинске киселине, индукује симптоме сличне депресији код пацова, што сугерише да је губитак астроглије патоген у МДД [41].

Пост-мортем студије на МДД-овима документовале су смањену олигодендроглиалну густину у префронталном кортексу и амигдали [54-57,66], што може бити у корелацији са жаришним променама у белој материји МРИ мозга које се повремено примећују код неких пацијената са МДД-ом [57]. Међутим, микроваскуларне абнормалности такође могу допринети овим променама [57].

У БПД-у, неке студије показују значајан глијални губитак [138,143,149,150], док друге не [37,44-46]. Ова недоследна открића могу произићи из недостатка контроле за: 1) лечење стабилизаторима расположења, јер је пост-хоц анализа, коју су известиле неке студије, показала значајно смањење глијалног губитка тек након контроле лечења литијумом и валпроичном киселином [46]; 2) породични облици БПД-а, јер је глијални губитак посебно изражен међу пацијентима са БПД-ом са јаком породичном историјом [143]; и / или, 3) преовлађујуће стање депресије у односу на манију, јер је глијални губитак чест код МДД [35-38,42-46,55,138-147]. Нејасно је да ли астроглија или олигодендроглија чине највећи део глијалног губитка; док је протеомска анализа открила значајан пад у једној астроглијалној ГФАП изоформи [39], неколико других пост-мортем студија открило је или непромењену [36,37] или смањену ГФАП-позитивну астроглијску експресију у орбитрофронталној кори [47], или смањену густину олигодендроглије [ 54-56,58,59].

Код шизофреније, астроглијски губитак је недоследан налаз [48,150]. Иако неке студије нису показале значајнији астроглијски губитак [42,50,51], неколико других је пронашло смањену астроглијску густину [37,38,43,44,48,49,151] и значајно смањење у две ГФАП изоформе [39]. Неусклађени налази могу произаћи из: 1) МДД коморбидитета, који је често повезан са глијалним губитком; 2) старосне варијације, јер су старији пацијенти повећали ГФАП-позитивну астроглију [35,42,50]; 3) варијабилност регионалног [150] и кортикалног слоја [48]; 4) лечење антипсихотичним лековима, јер експерименталне студије показују и смањену [152] и повећану [153] астроглијску густину у вези са хроничним антипсихотичким лечењем [70]; и 5) стање болести (на пример, самоубилачко и несуицидално понашање) [154]. Пост-мортем студије су документовале губитак олигодендроглије [54,56,60-65,148,155,156], посебно у префронталном кортексу, предњем цингуларном кортексу и хипокампусу [148]. Ултраструктурни преглед префронталне регије показао је абнормално мијелинизована влакна и у сивој и у белој материји; и старост и трајање болести били су у позитивној корелацији са абнормалностима беле материје [157].

За разлику од неуродегенеративних поремећаја који су уобичајено повезани са астроглиалном пролиферацијом [136], психички поремећаји су уместо тога повезани или са смањеном или непромењеном астроглијалном густином [138]. Недостатак повећане глијалне густине у раним психијатријским поремећајима [44,138] може одразити на спорију стопу дегенеративне прогресије код психијатријских болести [138].

Ми претпостављамо да су дегенеративне промене повезане са психијатријским поремећајима суптилније и недовољно озбиљне да изазову астроглијске интрацелуларне факторе транскрипције који позитивно регулишу астроглиозу, укључујући активатор претварача сигнала транскрипције 3 и нуклеарни фактор капа Б (НФ-? Б) [136].

Док се већина пост-мортем студија фокусирала на промену глија густине код МДД, БПД и шизофреније, други су описали промену морфологије глија ћелија са мешовитим налазима. Код МДД и БПД, величина глија је или повећана или непромењена [55]. Једна студија је открила смањену величину глија код БПД-а и шизофреније, али не и код МДД-а [43]. Пост мортем студија депресивних пацијената који су извршили самоубиство открила је повећану астроглијску величину у предњој цингулатској белој материји, али не и у кортексу [158]. Једна студија на шизофреним испитаницима открила је значајно смањену астроглијску величину у слоју В дорзолатералног префронталног кортекса, упркос томе што је астроглијска густина двоструко већа од контроле у ​​истом слоју [48]. Мешовити резултати могу делимично одражавати раније студије глијалних промена на психијатријским болестима које нису прецизирале астроглију наспрам олигодендроглије [148].

Губитак глија код психијатријских болести може допринети неуроинфламацији кроз неколико механизама, укључујући абнормалне нивое цитокина (видети одељак о цитокини), нерегулисани метаболизам глутамата (видети одељак о глутамату), повишен протеин С100Б (видети одељак С100Б),�и измењена функција БББ (видети одељак Крвно-мождана баријера), што је резултирало оштећеним сазнањем и понашањем [44,45,54,133,159].

Микроглијска хистопатологија

Мицроглиа су резидентне имуне ћелије ЦНС-а. Они пружају континуирани имунолошки надзор и регулишу развој синаптичког обрезивања [160,161]. Повреда ЦНС трансформише разгранату мировању у мировању у активиране издужене штапичасте и макрофаге сличне фагоцитне амебоидне ћелије које се размножавају и мигрирају ка месту повреде дуж хемотаксичких градијената (то јест, микроглијална активација и пролиферација (МАП)) [161]. Људске микроглијске ћелије изражавају НМДАР-ове који могу посредовати МАП што доводи до повреде неурона [162].

Код МДД, БПД и шизофреније, резултати пост-мортем студија које истражују присуство МАП су мешани. Пост-мортем студије откриле су повишен МАП само код једног од пет испитаника са МДД-ом [67]. Код неких пацијената са БПД поремећајем, повећана леукоцитна антиген-ДР-позитивна микроглија која показује задебљале процесе забележена је у фронталном кортексу [69]. У шизофренији, док су неке студије известиле о повишеном МАП у односу на контроле, друге нису показале разлику између група [22,67,70]. У пост мортем студији која процењује МАП код МДД и БПД; густина микроглијалних ћелија позитивне кинолинске киселине повећана је у субгенуалном предњем кортексу цингулата и предњем срцу можданог кортекса код пацијената са МДД и БПД који су извршили самоубиство у односу на контролу [53]. Пост-хоц анализа открила је да се овај повећани МАП могао приписати искључиво МДД-у, а не БПД-у, јер је позитивно микроглијално имуно-бојење код испитаника са МДД-ом било значајно веће од оног у БПД-подгрупи и у субгенуалном предњем цингулату и у мидцингулатном кортексу, а густина микроглије је била слична и у БПД и у контролним групама [53]. Студија која упоређује сва три поремећаја (девет МДД, пет БПД, четрнаест шизофреније, десет здравих контрола) није показала значајну разлику у густини микроглија у све четири групе [68].

Ови мешовити резултати могу се приписати променљивим микроглијским имунолошким маркерима који се користе у различитим студијама [70] и / или неуспеху контроле тежине болести [22,53,68]. Значајно је да су три пост мортем студије МДД-а и шизофрених испитаника документовале снажну позитивну корелацију између МАП-а и самоубиства у кортексу предњег цингулата и медиодорсалног таламуса, независно од психијатријске дијагнозе [22,53,68]. Дакле, МАП може бити држава, а не маркер особина за МДД и шизофренију.

У ОЦД, животињски модели сугеришу да дисфункција и смањење одређених микроглијских фенотипова, попут оних који изражавају Хокб8 ген, који кодира фактор транскрипције хомеобокса, могу проузроковати понашање слично ОЦД [71,72].

Мишеви са нокаутом Хокб8 показују претерано понашање у нези и анксиозност у вези са смањеном густином микроглија [71,72]. Ово претерано понашање неге подсећа на карактеристике понашања људског ОЦД-а. Ињекција Хокб8 код одраслих нокаут мишева Хокб8 преокреће губитак микроглија и враћа нормално понашање [71,72]. Улога ових специфичних микроглијских фенотипова у ОЦД код људи није јасна.

Експериментални подаци сугеришу да МАП садржи препознатљиве штетне и неуропротективне фенотипове (слика 2). Штетне микроглије не изражавају главни комплекс хистокомпатибилности ИИ (МХЦ-ИИ) и, према томе, не могу деловати као ћелије које представљају антиген (АПЦ) [163,164]; промовишу штетне ефекте [17,69,165] кроз проинфламаторну производњу цитокина, сигнализацију азот-оксид-синтазе [17,166], промовишући експресију глија и БББ-перицита / ендотела циклооксигеназе-2 (ЦОКС-2) [167], индукујући астроглијску секрецију С100Б (види С100Б одељак) и микроглијално ослобађање глутамата [17,136,168,169]. Штетна микроглија такође лучи простагландин Е-2 (ПГЕ-2) који промовише производњу проинфламаторних цитокина, што заузврат повећава ниво ПГЕ-2 у повратном циклусу [29]. Даље, ПГЕ-2 стимулише експресију ЦОКС-2, која посредује у конверзији арахидонске киселине у ПГЕ-2, успостављајући још један повратни циклус [29].

Насупрот томе, неуропротективна микроглија може: 1) да изрази МХЦ-ИИ ин виво и ин витро [163,166] и делује као сродни АПЦ (слика 2) [163,164,166]; 2) олакшати зарастање и ограничити оштећење неурона промовишући лучење противупалних цитокина [17], неуротрофичног фактора изведеног из мозга [17] и фактора раста сличног инсулину [1]; и 166) експресују ексцитациони транспортер аминокиселина-3 (ЕААТ2) који елиминише вишак ванћелијског глутамата [2] и промовише неуропротективну Т лимфоцитну аутоимуност (слика 163,166) [2]. Међутим, потребно је више студија како би се потврдила доприносна улога неуропротективне микроглије неуропсихијатријским поремећајима код људи.

 

Ин витро студије на животињама сугеришу да на однос штетне и неуропротективне микроглије може утицати нето ефекат запаљенских контрарегулаторних механизама [15,74,164,166]. Ови механизми укључују број неуропротективних ЦД4 + ЦД25 + ФОКСП3 + Т регулаторних ћелија ((Т регс) Слика 1) [15,74,164,166] и ниво мозга цитокина; низак ИФН-? нивои могу промовисати неуропротективну микроглију (слика 2) [166], док високи нивои могу промовисати штетни фенотип [166].

Улога цитокина

Проинфламаторни цитокини укључују ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ТНФ-? и ИФН-?. Луче их првенствено микроглија, Тх1 лимфоцити и М1 фенотип моноцити/макрофаги (Слика 1) [15,170]. Они промовишу штетну упалу. Антиинфламаторни цитокини укључују ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10. Њих првенствено лучи астроглиа,�Тх2 лимфоцити, Т регс и М2 фенотип моноцити / макрофаги [15,52,74]. Они могу ограничити штетно запаљење [15,74] претварањем проупалног М1-фенотипа у благотворни протуупални М2-фенотип [15], а потенцијално и промовисањем неуропротективног микроглијског фенотипа [15,17,74,163,166]. Улога проинфламаторних / антиинфламаторних цитокина у психијатријским поремећајима поткрепљена је са неколико линија доказа (слика 1, табела 2) [15,17,29,52,74].

У МДД, најновија метаанализа (29 студија, 822 МДД, 726 здравих контрола) серумских проупалних цитокина потврдила је да су растворљиви ИЛ-2 рецептор, ИЛ-6 и ТНФ-? нивои су повећани код МДД (маркера особина) [91], док се ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8 и ИЛ-10 статистички не разликују од контрола [91]. У примарној студији цитокина упоређујући подгрупе МДД (47 самоубилачких МДД, 17 несуицидних МДД, 16 здравствених контрола), оба серума ИЛ-6 и ТНФ-? били знатно већи, док су нивои ИЛ-2 били знатно нижи код испитаника са МДД-ом који су извршили самоубиство у односу на обе друге групе [96]. Ово откриће сугерише да ИЛ-6 и ТНФ-? су такође државни маркери МДД [96]. Смањење нивоа ИЛ-2 у серуму повезано са акутним самоубилачким понашањем може одражавати повећано везивање за његов регулирани рецептор у мозгу; паралелно са поменутом мета-анализом која показује повећани растворљиви ИЛ-2 рецептор у МДД [91]. Студије које су истраживале клинички значај цитокина у МДД-у показале су да су нивои цитокина у серуму повишени током акутних депресивних епизода [171,172] и нормализовани након успешног, али не и неуспешног лечења антидепресивима [17] и електро-конвулзивне терапије [29]; ови налази указују на могућу патогену улогу цитокина.

У БПД, промене серумског цитокина су сумиране у недавном прегледу; ТНФ-а, ИЛ-6 и ИЛ-8 су повишени током маничне и депресивне фазе, док су ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6 повишени током маније [92]. Друга испитивања су показала да се серум ИЛ-1? и нивои ИЛ-1 рецептора се статистички не разликују од здравих контрола [92], иако су студије ткива документовале повећани ниво ИЛ-1? и ИЛ-1 рецептор у БПД фронталном кортексу [69].

Код шизофреније, резултати студија које истражују абнормалности цитокина су опречни (Табела 2). Док су неке студије откриле и смањене проинфламаторне цитокине у серуму (ИЛ-2, ИФН-?) и повећане антиинфламаторне цитокине у серуму и ЦСФ (ИЛ-10) [52], друге су откриле повишене серумске про- и антиинфламаторне цитокине, са доминацијом проинфламаторног типа [22,173,174]. ]. Једна мета-анализа цитокина (62 студије, 2,298 шизофренија, 858 здравих контрола) показала је повећане нивое антагониста ИЛ-1Р, сИЛ-2Р и ИЛ-6 [174]. Међутим, ова студија није узела у обзир употребу антипсихотика, за које се сматра да појачавају производњу проинфламаторних цитокина [52]. Новија мета-анализа цитокина (40 студија, 2,572 шизофреничара,4,401 контрола) који су чинили антипсихотике, открили су да су ТНФ-а, ИФН-а, ИЛ-12 и сИЛ-2Р константно повишени у хроничној шизофренији независно од активности болести (обележивачи особина), док ИЛ-1а, ИЛ-6 и трансформишући фактор раста бета позитивно корелира са активношћу болести (државни маркери) [173]. Ћелијске културе мононуклеарних ћелија периферне крви (ПБМЦ) добијене од шизофрених пацијената произвеле су виши ниво ИЛ-8 и ИЛ-1? спонтано, као и након стимулације ЛПС-ом, што сугерише улогу активираних моноцита / макрофага у патологији шизофреније [175].

У ОЦД, резултати насумичног испитивања цитокина у серуму и ликвору и ПБМЦ-стимулисаних ЛПС студија су недоследни [93-95,176-179]. Постоји корелација између ОЦД и функционалног полиморфизма у промоторском региону ТНФ-а? ген [34], мада студије са малом снагом нису потврдиле ову повезаност [180]. Стога мешовити резултати студија које документују или повишени или смањени ТНФ-? нивои цитокина [93,176-178] могу одражавати њихово променљиво укључивање подскупина ОЦД субјеката са овим одређеним полиморфизмом у њиховим кохортама.

Поларизација одговора цитокина у главној депресији и шизофренији

Фенотипови одговора на цитокине су класификовани или као проинфламаторни Тх1 (ИЛ-2, ИФН-?) или као антиинфламаторни Тх2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) према имунолошким функцијама које регулишу. Док Тх1 цитокини регулишу ћелијски посредовани имунитет усмерен против интраћелијских антигена, Тх2 цитокини регулишу хуморални имунитет усмерен против екстраћелијских антигена [29,52]. Тх1 цитокине производе Тх1 лимфоцити и М1 моноцити, док Тх2 цитокине производе Тх2 лимфоцити и М2 моноцити [29,52]. У мозгу, микроглија претежно лучи Тх1 цитокине, док астроглија претежно лучи Тх2 цитокине [29,52]. Реципрочни однос Тх1:Тх2 цитокина, од сада 'Тх1-Тх2 клацкалица,' је под утицајем пропорције активиране микроглије (вишак Тх1) и астроглије (вишак Тх2) и интеракције између активираних Т ћелија и прекомерних нивоа глутамата у ЦНС-у за које смо претпоставили да фаворизује Тх1 одговор (слика 2) [29,163,166].

Неравнотежа клацкалица Тх1-Тх2 може утицати на метаболизам триптофана променом његових ензима [21,52], премештајући тако катаболизам триптофана према кинуренину (КИН) и катаболизам КИН према било којем од своја два низводна метаболита; микроглија кинолинска киселина која је посредована Тх1 одговором или астроглијска кинуренска киселина (КИНА) (слика 1) која је посредована Тх2 одговором [21,29,170].

Ензими метаболизма триптофана на које утиче Тх1-Тх2 клацкалица укључују (Слика 1): индолеамин 2,3-диоксигеназу (ИДО) изражену микрогијом и астрогијом, ензимима који ограничавају брзину који посредују у конверзији триптофана у КИН и серотонина у 5- хидроксииндолсирћетна киселина�[21,29]. Кинуренин 3-монооксигеназа (КМО), искључиво експримирана микрогијом, је ензим који ограничава брзину који претвара КИН у 3-хидроксикинуренин (3-ОХ-КИН), који се даље метаболише у хинолинску киселину [21,29]. Триптофан-2,3-диоксигеназа (ТДО), изражена искључиво помоћу астроглије, је ензим који ограничава брзину претварања�триптофан у КИН [21,29]. Кинуренине аминотрансфераза (КАТ), изражена првенствено у астроглијским процесима, је ензим који ограничава брзину и посредује у конверзији КИН у КИНА [21,29].

Тх1 цитокини активирају микроглијални ИДО и КМО, померајући микроглијални КИН катаболизам ка кинолинском.киселине (НМДАР агонист), док Тх2 цитокини активирају микроглијски ИДО и КМО, померајући астроглијски КИН катаболизам ка ТДО и КАТ посредованој КИНА (НМДАР антагонист) синтези (слика 1) [21,29].

Тх1 и Тх2 доминантни имунофенотипови су предложени за МДД и шизофренију, респективно, на основу периферних, а не ЦНС, образаца цитокина [52,173]. Верујемо да су обрасци периферних цитокина непоуздани сурогат маркери оних у ЦНС-у. Заиста, на нивое периферних цитокина могу утицати многе ван-ЦНС варијабле, које нису доследно контролисане у неколико студија периферних цитокина, укључујући: 1) старост, индекс телесне масе, психотропне лекове, пушење, стрес и циркадијалне флуктуације; 2) утицај�активност / стање болести на стварању синтезе одабраних цитокина [95,173]; и 3) ефекте психотропних средстава на производњу цитокина [52]. Кратки полуживоти и брзи промет серумских цитокина [181] (на пример, 18 минута за ТНФ-а [182] наспрам 60 минута за ИЛ-10 [183]) могу додатно ограничити поузданост тумачења њихових нивои мерени из случајног узорковања серума.

Код МДД, постоји консензус да проинфламаторни Тх1 имунофенотипски одговор преовлађује (Табела 2) [17,29]. Високи нивои кинолинске киселине у постморталном МДД мозгу [53] сугеришу присуство појачаног Тх1 одговора (Слика 1) [21,29]. Повишена кинолинска киселина ЦНС-а може подстаћи апоптозу хумане астроглије посредовану приливом калцијума [184], што хипотетички може да отупи.Тх2 одговор изведен из астроглије [29], превртање Тх1 наспрам Тх2 клацкалица у корист микроглија Тх1 одговора. Хипозеротонергија ЦНС [29] додаје додатну подршку прекомерном Тх1 одговору, који показује да смањује синтезу ЦНС серотонина [185] и повећава његову разградњу (слика 1) [21,29].

Хиперглутаматергија ЦНС-а такође може допринети прекомерном Тх1 одговору у мозгу (слика 2). Студија ин витро сугерише да периферни Т-лимфоцити у мировању конститутивно изражавају метаботропни глутаматни рецептор 5 (мГлуР5) [164], чије везивање за глутамат инхибира ослобађање лимфоцитног ИЛ-6, чиме смањује регулацију ауто-реактивне пролиферације Т-ефекторских ћелија [164]. Активирани Т-лимфоцити, али не и Т-лимфоцити који мирују, могу прећи БББ [37].

Експериментални подаци сугеришу да интеракција између Т ћелијских рецептора активираних Т лимфоцита и њихових сродних ћелија које представљају антиген може да смањи регулацију мГлуР5 и индукује експресију мГлуР1 [164]. На животињским моделима, везивање вишка глутамата за лимфоцитне мГлуР1 рецепторе промовише производњу Тх1 цитокина, укључујући ИФН-? [164].

Претпостављамо да код неких пацијената са МДД, паралелно са експерименталним подацима [164], везивање вишка глутамината ЦНС-а за индуковане лимфоцитне мГлуР1 рецепторе може допринети прекомерном Тх1 одговору, укључујући ИФН-? (Слика 2). Спекулишемо да је ИФН-? у малој количини, слично својим ин витро ефектима на микроглију [166], може да индукује микроглијалну експресију МХЦ-ИИ и ЕААТ2 [163,166], омогућавајући микроглији да служи као сродне ћелије које представљају антиген и да обезбеди функцију поновног узимања глутамата [163,164,166], чиме се штетна микроглија трансформише у неуропротективни фенотип [163,166] који учествује у уклањању вишка ванћелијског глутамата [163,164,166]. Према томе, такође претпостављамо да је вишак Тх1 одговора у подгрупама пацијената са МДД мач са две оштрице, који промовише штетно запаљење и служи као благотворни контра-регулаторни механизам који може ограничити вишак неуроексцитотоксичности повезане са глутаматом (слика 2).

Код шизофреније, док неке студије периферних цитокина сугеришу превласт антиинфламаторног Тх2 имунофенотипа/одговора [52], друге то побијају [173,174]. Међутим, слажемо се са ауторима који су претпоставили да је Тх2 одговор доминантан фенотип код шизофреније [52]. Повишени нивои КИНА у мозгу, ликвору и серуму [21,52] указују на смањење микро-глијалног ИДО и КМО, што је функција Тх2 одговора који помера астроглијални КИН катаболизам ка синтези КИНА (Слика 1) [21,52]. Смањена КМО активност и експресија КМО мРНА у постмортем шизофреничним мозговима [73] је у складу са вишком Тх2 одговора (Слика 1). Повећана преваленција абнормалности хуморалног имунитета посредованих Тх2 у подгрупама пацијената са шизофренијом – о чему сведочи повећан број Б ћелија [21,76], повећан�производња аутоантитела укључујући антивирусна антитела [76] и повећани имуноглобулин Е [52] – додаје даљу подршку хипотези о доминацији Тх2 одговора.

Неуроинфламматион & ДНС-регулација глутамата у ЦНС-у

Глутамат посредује у сазнању и понашању [186]. Нивоаптични глутамат регулишу глијални и неуронски ЕААТ зависни од натријума, наиме КСАГ-систем одговоран за поновно преузимање глутамата / ослобађање аспартата [137,164] и астроглијски глутамат / цистински антипортер независни од натријума (Ксц-) одговоран за ослобађање глутамата / поновни унос цистина [164]. Астроглиални ЕААТ1 и ЕААТ2 пружају више од 90% поновног узимања глутамата [79].

Неуроинфламација може изменити метаболизам глутамата и функцију његових транспортера [15,29,187,188], производећи когнитивна, бихевиорална и психијатријска оштећења [15,21,29,79,186,188,189]. Абнормалности функције / експресије ЕААТ и метаболизма глутамата у МДД, БПД, шизофренији и ОЦД су резимирани у Табели 2.

У МДД постоје докази за кортикалну хиперглутаматергију (Табела 2). Кортикални ниво глутамата корелирао је позитивно са тежином симптома депресије, а петонедељни курс антидепресива смањио је концентрацију глутамата у серуму [85,86]. Једна доза кетамина, снажног НМДАР антагониста, може недељу дана да преокрене ватростални МДД [17,21,29,85]. Прекомерни нивои глутамата у ЦНС-у могу да изазову упале посредоване неуротоксичношћу [163,164,188], укључујући проинфламаторни Тх1 одговор (слика 2) [164].

Ограничени ин витро докази сугеришу да упала / проинфламаторни цитокини могу повећати ниво глутамата у ЦНС-у [188] у повратном циклусу кроз неколико потенцијалних механизама: 1) проинфламаторни цитокини могу инхибирати [15,17,168] ​​и обрнути [45,137] астроглијски глутамат посредован ЕААТ-ом функција поновног преузимања; 2) проинфламаторни цитокини могу побољшати синтезу микроглијалне хинолинске киселине [53], што је експериментално показано да поспешује ослобађање синаптосомалног глутамата [15,17,29,190]; 3) повећани ЦОКС-2 / ПГЕ-2 и ТНФ-? нивои могу да индукују прилив калцијума [137], што на основу ин витро података може повећати ослобађање астроглијског глутамата и Д-серина [191]; и 4) активирана микроглија може да изрази вишак Ксц-антипортерских система који посредују у ослобађању глутамата [164,192].

Код шизофреније, пронађена је префронтална кортикална хипоглутаматергија [87,90,193,194] (Табела 2) и смањена функционалност НМДАР-а [5]. Недавна мета-анализа спектроскопије Х1 магнетне резонанце (МРС) (28 студија, 647 шизофренија, 608 контрола) потврдила је смањење глутамата и повећање нивоа глутамина у медијалном фронталном кортексу [90]. Улога упале која доприноси хипоглутаматергији није доказана. Повишена синтеза КИНА у мозгу шизофреније [21,52], типично функција Тх2 одговора (Слика 1), може инхибирати НР1 подјединицу НМДАР и алфа 7 никотинске.ацетилхолински рецептор (? 7нАцхР) [195], што доводи до смањене функције НМДАР и смањеног ослобађања глутамата посредованог? 7нАцхР [195].

Подаци о БПД-у и ОЦД-у указују на кортикалну хипер-глутаматергију ЦНС-а код оба поремећаја (Табела 2) [78,84,88,131]. Допринос упале (БПД и ОЦД) и аутоантитела (ОЦД) [7,77,84,88,130] повећаном нивоу ЦНС глутамата захтева даље испитивање.

Улога С100Б

С100Б је протеин који веже калцијум од 10 кДа, а производе га епидимне ћелије астроглије, олигодендроглије и хороидног плексуса [196]. Посредује своје ефекте на околне неуроне и глију путем рецептора за напредни крајњи производ гликације [196]. Наномоларни изванстанични нивои С100Б пружају благотворне неуротрофичне ефекте, ограничавају неуронске повреде повезане са стресом, инхибирају микроглијски ТНФ-? ослобађање и повећавање поновног узимања астроглијског глутамата [196]. Концентрације Мицромолар С100Б, претежно произведене од активиране астроглије и лимфоцита [196,197, 2], имају штетне ефекте претворене у рецептор за напредни гликациони крајњи производ, који укључују неуронску апоптозу, производњу ЦОКС-2 / ПГЕ-1, ИЛ-21,196,198? и индуцибилне врсте азотног оксида и регулацију моноцитних / микроглијских ТНФ-а? секрета [XNUMX].

Нивои серума, а нарочито ЦСФ и можданог ткива С100Б су показатељи глијалне (претежно астроглијске) активације [199]. У МДД и психози, нивои С100Б у серуму позитивно корелирају са тежином самоубиства, независно од психијатријске дијагнозе [200]. Пост мортем анализа С100Б показала је смањене нивое у дорзолатералном префронталном кортексу МДД и БПД, а повећане нивое у паријеталном кортексу БПД [196].

Мета-анализа (193 поремећаја расположења, 132 здраве контроле) потврдила је повишени ниво серума и ЦСФ С100Б у поремећајима расположења, посебно током акутних депресивних епизода и маније [201].

Код шизофреније, нивои С100Б у мозгу, ликвору и серуму су повишени [199,202]. Мета-анализа (12 студија, 380 шизофренија, 358 здравих контрола) потврдила је повишене нивое С100Б у серуму код шизофреније [203]. У постморталном мозгу испитаника са шизофренијом, С100Б-имунореактивна астроглија се налази у областима које су укључене у шизофренију, укључујући предњи цингулат кортекс, дорсолатерални префронтални кортекс, орбитофронтални кортекс и хипокампус [154]. Повишени нивои С100Б корелирају са параноидном [154] и негативистичком психозом [204], оштећеном когницијом, лошим терапијским одговором и трајањем болести [202]. Генетски полиморфизми у С100Б [32] и рецептору за напредне гене крајњег производа гликације у кохортама шизофреније (Табела 2) [32,33,205] сугеришу да су ове абнормалности вероватно примарне/патогене, а не секундарне/биомаркери. Заиста, смањење нивоа С100Б у серуму након третмана антидепресивима [201] и антипсихотицима [196] сугерише…неки клинички значај С100Б за патофизиологију психијатријских поремећаја.

Неуроинфламација и повећани оксидативни стрес

Оксидативни стрес је стање у којем вишак оксиданата оштећује или модификује биолошке макромолекуле као што су липиди, протеини и ДНК [206-209]. Овај вишак је резултат повећане производње оксиданата, смањеног уклањања оксиданса, оштећене антиоксидативне одбране или неке њихове комбинације [206-209]. Мозак је посебно осетљив на оксидативни стрес због: 1) повишених количина полинезасићених масних киселина које могу да се пероксидирају; 2) релативно висок садржај минерала у траговима који индукују пероксидацију липида и радикале кисеоника (на пример, гвожђе, бакар); 3) велика искоришћеност кисеоника; и 3) ограничени механизми антиоксидације [206,207].

Прекомерни оксидативни стрес може се јавити код МДД [206], БПД [206,207], шизофреније [207,209] и ОЦД [206,208]. Периферни маркери оксидативних поремећаја укључују повећане производе пероксидације липида (на пример, малондиалдехид и 4-хидрокси-2-ноненал), повећане метаболите азотног оксида (НО), смањене антиоксиданте (на пример, глутатион) и измењене нивое ензима антиоксиданата [206,207].

Код МДД-а, повећана производња супероксидног радикалног аниона корелира са повећаном апоптозом неутрофилних медија посредованих оксидацијом [206]. Нивои антиоксидативних ензима у серуму (на пример, супероксид дисмутаза-1) су повишени током акутних депресивних епизода и нормализују се након третмана селективним инхибиторима поновног узимања серотонина (ССРИ) [206]. То сугерише да су код МДД нивои серумских антиоксидативних ензима државни показатељ, који може одражавати компензациони механизам који се супротставља акутном повећању оксидативног стреса. [206]. За разлику од шизофреније, растворљиви растворни ниво супероксид дисмутазе-1 у ликвору је значајно смањен код пацијената са шизофренијом са раним почетком у поређењу са хроничним болесницима са шизофренијом и здравим контролама. Ово сугерише да смањени нивои ензима антиоксиданса у мозгу могу допринети оксидативном оштећењу код акутне шизофреније [210], мада су потребне веће студије да би се потврдио овај налаз.

Неколико додатних експерименталних и људских испитивања детаљније је испитало механизме у основи патофизиологије повећаног оксидативног стреса у психијатријским поремећајима [206-262]. У животињским моделима депресије, ниво глутатиона у мозгу је смањен, док су нивои пероксидације липида и НО повећани [206,262].

Постморталне студије показују смањене нивое укупног глутатиона у мозгу код МДД, БПД [206] и шизофрених испитаника [206,207]. Фибробласти култивисани од пацијената са МДД показују повишен оксидативни стрес независно од нивоа глутатиона [262], аргументујући против примарне улоге смањења глутатиона као главног механизма оксидативног стреса у депресији.

Активација микроглијом може повећати оксидативни стрес кроз производњу проинфламаторних цитокина и НО [206-209]. Проинфламаторни цитокини и високи нивои НО могу да промовишу стварање реактивних врста кисеоника (РОС), што заузврат убрзава пероксидацију липида, оштећујући мембранске фосфолипиде и њихове мембрански везане моноаминске неуротрансмитерске рецепторе и исцрпљујући ендогене антиоксиданте. Повећани РОС производи могу појачати активацију микроглија и повећати проинфламаторну производњу стимулисањем НФ-аБ [208], што заузврат продужава оксидативне повреде [208], стварајући потенцијал за патолошку петљу позитивних повратних информација код неких психијатријских поремећаја [206-209]. Иако неуроинфламација може повећати ниво глутамата у мозгу [85,86], улога глутаматергичне хиперактивности као узрока оксидативног стреса остаје неутемељена [207].

Дисфункција митохондрија може допринети повећаном оксидативном стресу код МДД, БПД и шизофреније [206]. Постморталне студије ових поремећаја откривају абнормалности у митохондријској ДНК, у складу са великом преваленцијом психијатријских поремећаја у примарним митохондријским поремећајима [206]. Студије ин витро на животињама показују да проинфламаторни цитокини, као што је ТНФ-а, могу смањити густину митохондрија и нарушити оксидативни метаболизам митохондрија [211,212], што доводи до повећане производње РОС [206,213]. Ови експериментални налази могу подразумевати механицистичке везе између неуроинфламе, митохондријалне дисфункције и оксидативног стреса [206,213], заслужујући даље истраживање ових укрштајућих патогених путева код људских психијатријских поремећаја.

Рањивост нервног ткива на оксидативно оштећење варира међу различитим психијатријским поремећајима на основу неуроанатомских, неурохемијских и молекуларних путева који су укључени у специфични поремећај [207]. Ефекти лечења такође могу бити критични, јер прелиминарни докази сугеришу да антипсихотици, ССРИ и стабилизатори расположења поседују антиоксидативна својства [206,207,262]. Терапијска улога помоћних антиоксиданата (на пример, витамини Ц и Е) у психијатријским поремећајима остаје да се поткрепи снажним рандомизираним клиничким испитивањима. Н-ацетилцистеин показује најперспективније резултате до данас, са неколико рандомизираних плацебо контролисаних испитивања која показују његову ефикасност код МДД, БПД и шизофреније [207].

Дисфункција крвно-мождане баријере

БББ обезбеђује имунолошки привилеговани статус мозга ограничавањем уласка периферних инфламаторних медијатора, укључујући цитокине и антитела која могу да ометају неуротрансмисију [214,215]. Хипотеза о распаду БББ-а и његовој улози код неких психијатријских пацијената [60,214,216,217] је у складу са повећаном преваленцом психијатријског коморбидитета код болести повезаних са његовом дисфункцијом, укључујући СЛЕ [97], мождани удар [11],�епилепсија [218] и аутоимуни енцефалитиди (табела 1). Повишен „однос ЦСФ: албумин у серуму“ код пацијената са МДД и шизофренијом указује на повећану пропустљивост БББ [214].

У једној студији (63 психијатријска испитаника, 4,100 контрола), абнормалности ЦСФ индикативне за БББ-оштећење откривене су код 41% психијатријских субјеката (14 МДД и БПД, 14 шизофренија), укључујући интратекалну синтезу ИгГ, ИгМ и / или ИгА блага плеоцитоза у ликвору (5 до 8 ћелија по мм3) и присуство до четири ИгГ олигоклоналне траке [216]. Једна пост-мортем ултраструктурна студија о шизофренији открила је БББ ултраструктурне абнормалности у префронталном и визуелном кортексу, што је укључивало вакуоларну дегенерацију ендотелних ћелија, астроглијалне процесе стопала и задебљање и неправилност базалне ламине [60]. Међутим, у овој студији аутори нису коментарисали потенцијални допринос постморталних промена њиховим налазима. Друга студија која истражује транскриптомику БББ ендотелних ћелија у шизофреном мозгу идентификовала је значајне разлике међу генима који утичу на имунолошку функцију, а које нису откривене у контролама [217].

Ендотелна дисфункција посредована оксидацијом може допринети патофизиологији БББ дисфункције у психијатријским поремећајима. Индиректни докази из клиничких и експерименталних студија о депресији [219] и, у мањој мери, о шизофренији [220] сугеришу да повећана оксидација може допринети ендотелној дисфункцији. Ендотелна дисфункција може представљати заједнички механизам који објашњава познату везу између депресије и кардиоваскуларних болести [219,221], што може бити повезано са смањеним нивоом вазодилататора НО [221-223]. Експерименталне студије сугеришу да су смањени нивои ендотелног НО механички повезани са одвајањем ендотелијске синтетазе азот-оксида (еНОС) од њеног есенцијалног ко-фактора тетрахидробиоптерина (БХ4), премештајући њен супстрат из Л-аргинина у кисеоник [224-226]. Неповезани еНОС промовише синтезу РОС (на пример, супероксид) и реактивне азотне врсте (РНС) (на пример, пероксинитрит; производ интеракције супероксида са НО) [227], а не НО, што доводи до оксидационе дисфункције ендотела [ 224-226].

Подаци на животињама показали су да ССРИ могу да обнове недостатне нивое НО у ендотелу [219], што указује на то да антиоксидативни механизми могу допринети њиховим антидепресивним ефектима. Код људи, Л-метилфолат може да појача антидепресивне ефекте ССРИ-а [228], претпоставља се повећањем нивоа БХ4, који је суштински кофактор за еНОС анти-оксидацију посредовану поновним спајањем [229], као и за брзину -граничавајуће ензиме синтезе моноамина (то јест, серотонина, норепинефрина, допамина) [228].

Узети заједно, и недавни рад који наглашава улогу неповезаног еНОС-индукованог оксидативног стреса у патогенези васкуларних болести [230,231] и �епидемиолошке студије које успостављају депресију као независни фактор ризика за васкуларне патологије, попут можданог удара и срчаних болести [219,221], додају додатну подршку клиничкој важности несавезаног еНОС-овог оксидативног оштећења ендотела код депресије. Упркос обилним доказима о абнормалностима цитокина у људским психијатријским болестима и експерименталним подацима који показују да проинфламаторни цитокини могу смањити експресију еНОС [212] и повећати пропусност БББ [215], људски докази који директно повезују вишак проупалних цитокина са еНОС дисфункцијом и / или оштећењем БББ су недостаје.

Слика и лечење упале код психијатријске болести

Имагинг Неуроинфламматион Ин Ситу

Клинички, снимање неуроинфламе може се показати кључним за идентификовање подгрупе психијатријских пацијената са неуроинфламаторима који ће највероватније повољно реаговати на имуномодулаторне терапије. Поред тога, такво сликање може омогућити клиничарима да надгледају активност болести повезане са неуроинфламатом и њен одговор на имунолошку терапију код психијатријских пацијената. Упале у људском мозгу традиционално зависе од МРИ или ЦТ визуализације екстравагираних интравенских контрастних средстава, што указује на локализовани слом БББ-а. МРИ побољшани гадолинијумом повремено показује такав слом у лимбичким регионима повезан са емоционалном обрадом код пацијената са психијатријским поремећајима који се могу приписати паранеопластичним или другим енцефалитидима [107,109,113]. Колико нам је познато, међутим, ненормално побољшање никада није демонстрирано ни у једном класичном психијатријском поремећају [21,214,232], упркос функционалним [214,216] и ултраструктурним БББ абнормалностима [60].

Остаје непознато да ли се суптилније неуроинфламе могу визуелизовати ин виво код класичних психијатријских поремећаја. Једна од обећавајућих техника је позитронска емисиона томографија (ПЕТ) која користи радио-пратиоце, попут Ц11-ПК11195, који се везују за протеин транслокатор, раније познат као периферни бензодиазепински рецептор, изражен активираном микроглијом [233,234].

Користећи ову методу, показало се да пацијенти са шизофренијом имају већу активацију микроглија у целој кори [235] и у хипокампусу током акутне психозе [236]. Једна студија (14 шизофренија, 14 контрола) није пронашла значајну разлику између везивања [11Ц] ДАА1106 код шизофреније у односу на контроле, већ директну корелацију између везивања [11Ц] ДАА1106 и тежине позитивних симптома и трајања болести код шизофреније [236].

Истраживачи из наше установе су користили Ц11-ПК11195 ПЕТ да би демонстрирали упалу бихипокампуса код пацијената са неуропсихијатријском дисфункцијом, укључујући психотични МДД, епилепсију и антероградну амнезију, повезане са анти-ГАД антителима [237]. Међутим, ПК11195 ПЕТ има�ниска својства сигнал-шум и захтева циклотрон на лицу места.

Сходно томе, истраживање је посвећено развоју побољшаних протеинских лиганда транслокатора за ПЕТ и СПЕЦТ. Будуће снажне пост-мортем студије можданих ткива које користе квантификацију протеина усмерене на разјашњавање метаболичких и инфламаторних путева, цитокина ЦНС-а и њихових рецептора везивања у психијатријским поремећајима су потребне да би се унапредило наше разумевање аутоимуне патофизиологије.

Улога антиинфламаторних лекова у психијатријским поремећајима

Неколико студија на људима и животињама сугерише да одређени антиинфламаторни лекови могу играти важну помоћну улогу у лечењу психијатријских поремећаја (Табела 3). Уобичајени лекови су инхибитори циклооксигеназе (табела 3) [238-245], миноциклин (табела 3) [240-245], омега-3 масне киселине [246,247] и неуростероиди [248].

Неколико студија на људима показало је да инхибитори ЦОКС-2 могу побољшати психијатријске симптоме МДД, БПД, шизофреније и ОЦД (Табела 3) [248]. Супротно томе, помоћно лечење неселективним ЦОКС инхибиторима (то јест нестероидним антиинфламаторним лековима (НСАИД)) може смањити ефикасност ССРИ [249,250]; два велика испитивања известила су да је излагање НСАИЛ (али не селективним инхибиторима ЦОКС-2 или салицилатима) повезано са значајним погоршањем депресије међу подгрупом учесника студије [249,250].

У првом испитивању, које је обухватило 1,258 депресивних пацијената лечених циталопрамом током 12 недеља, стопа ремисије била је значајно нижа међу онима који су узимали НСАИД бар једном у односу на оне који нису (45% наспрам 55%, ОР 0.64, П = 0.0002) [249]. Друго испитивање, које је обухватило 1,545 испитаника са МДД-ом, показало је да је стопа депресије резистентне на лечење била знатно већа међу онима који су узимали НСАИЛ (ОР 1.55, 95% ЦИ 1.21 до 2.00) [231]. Погоршање депресије у НСАИД групама можда није механички повезано са терапијом НСАИД-има, већ је повезано са постојећим хроничним медицинским стањима [10,12-18] која захтевају дуготрајне НСАИД-ове и за која је познато да су независно повезана са повећан ризик од депресије резистентне на лечење [249,251]. Потребне су будуће студије које истражују утицај НСАИЛ на депресију и одговор на антидепресиве код људи.

У другим експерименталним студијама које су користиле парадигме акутног стреса за изазивање стања налик депресији код мишева, циталопрам је повећао ТНФ-?, ИФН-? и п11 (молекуларни фактор повезан са депресивним понашањем код животиња) у фронталном кортексу, док је НСАИЛ ибупрофен смањио ове молекуле; НСАИЛ су такође ослабили антидепресивне ефекте ССРИ, али не и других антидепресива [249]. Ови налази сугеришу да проинфламаторни цитокини могу парадоксално да испоље антидепресивне ефекте упркос огромним доказима изстудије на људима показују супротно (као што је горе рецензирано), које се могу ублажити НСАИЛ [249]. Најмање два разматрања могу објаснити овај очигледан парадокс: 1) у неким експерименталним условима, проинфламаторни цитокини су повезани са неуропротективном улогом, [251; (за�пример, ИФН-? у ниским нивоима може да индукује неуропротективну микроглију (слика 2) [163,166,251]); и 2) да ли су ови одговори уочени у контексту парадигме акутног стреса на животињском моделу применљиви на ендогени МДД код људи остаје нејасно [251].

Терапијски ефекти ЦОКС-2 инхибитора у психијатријским поремећајима могу да укључују модулацију биосинтезе простагландина изведених из ЦОКС-2, укључујући проинфламаторни ПГЕ2 и антиинфламаторни 15-деокси-? 12,14-ПГЈ2 (15д-ПГЈ2) [252,253]. Инхибитори ЦОКС-2 могу смањити упалу посредовану ПГЕ2, што може допринети патофизиологији психијатријских поремећаја [252,253]. Они такође могу да промене нивое 15д-ПГЈ2 и активност његовог нуклеарног рецептора пероксизом пролифератора активираног нуклеарног рецептора гама (ППАР-?) [252,253].

Неколико студија сугерише да 15д-ПГЈ2 и његов нуклеарни рецептор ППАР-? могу послужити као биолошки маркери за шизофренију [253]. Код шизофрених пацијената, нивои ПГЕ2 у серуму су повећани, док су нивои 15д-ПГЈ2 у серуму смањени, као и експресија његовог нуклеарног рецептора ППАР-? у ПБМЦ [252]. Док ЦОКС-2 инхибитори могу ограничити потенцијално корисне антиинфламаторне ефекте ЦОКС-2-зависног �15д-ПГЈ2/ППАР-? пута�, могу повољно да смање његове штетне ефекте, укључујући 1) повећан ризик од инфаркта миокарда и одређених инфекција (на пример, цитомегаловирус и Токопласма гондии) код шизофрених пацијената [254] и 2) његове про-апоптотичке ефекте примећене у хумано и животињско ткиво рака [255]. Други потенцијални механизми терапијских ефеката инхибитора ЦОКС-2 могу укључивати њихову способност да смање нивое проинфламаторних цитокина [163], ограниче ексцитотоксичност хинолинске киселине (као код МДД) и смање нивое КИНА (као код шизофреније) [128].

Миноциклин може бити ефикасан код психијатријских поремећаја (Табела 3) [248]. Подаци ин витро сугеришу да миноциклин инхибира МАП, секрецију цитокина, �ЦОКС-2/ПГЕ-2 експресију� и индуцибилну синтазу азот оксида [256]. Миноциклин такође може да се супротстави нерегулисаној глутаматергијској и допаминергичкој неуротрансмисији [256].

Ефикасност омега-3 масних киселина код психијатријских поремећаја је нејасна [248]. У мета-анализи из 2011. године 15 рандомизовано контролисаних студија (916 МДД), омега-3 суплементи који садрже еикозапентаенску киселину ≥60% (опсег дозе од 200 до 2,200 мг/д изнад дозе докозахексаенске киселине) значајно су смањили симптоме депресије као додатна терапија за СРИ (П <0.001) [246]. Накнадна мета-анализа је, међутим, закључила да нема значајне користи од омега-3 масних киселина у депресији и да је наводна ефикасност само резултат пристрасности у публикацији [247]. Мета-анализа из 2012. 5 рандомизованих контролисаних студија укључујући 291 учесника БПД-а открила је да су симптоми депресије, али не и манични, значајно побољшани међу онима који су рандомизовани на омега-3 масне киселине у односу на оне који су узимали плацебо (Хедгес г 0.34, П = 0.025) [257]. У рандомизованом контролисаном испитивању шизофрених субјеката праћених до 12 месеци, и позитивни и негативни резултати симптома су значајно смањени међу 66 учесника рандомизованих на дуголанчане омега-3 (1.2 г/дан током 12 недеља; П = 0.02 и 0.01, односно) [258]; тхе�аутори су закључили да повећање омега-3 током раног тока шизофреније такође може спречити релапсе и напредовање болести [258].

Метаанализа седам рандомизираних контролисаних испитивања из 2012. године која је процењивала повећање омега-3 код 168 шизофрених пацијената није пронашла корист од лечења [259]. Аутори ове мета-анализе посебно су изјавили да се не могу извести закључци у вези са крајњим тачкама превенције релапса или прогресије болести [259]. Експериментални подаци сугеришу да еикозапентаенојска киселина и докозахексаенојска киселина посредују у њиховом противупалном дејству промовишући синтезу ресовина и протеина, који могу инхибирати инфилтрацију леукоцита и смањити производњу цитокина [248].

Неуростероиди, укључујући прегненолон и његов даљи метаболит алопрегнанолон, могу имати корисну улогу у неким психијатријским поремећајима [248,260]. У МДД, неколико студија открило је смањење нивоа алопрегнанолона у плазми / ликвору у корелацији са озбиљношћу симптома, који се нормализовао након успешног лечења одређеним антидепресивима (на пример, ССРИ) и електроконвулзивне терапије [261]. У шизофренији, ниво прегненолона у мозгу може се променити [248], а ниво серумског алопрегнанолона може се повећати након неких антипсихотичних лекова (на пример, клозапина и оланзапина) [260]. У три рандомизирана контролисана испитивања (100 шизофреније (удружених); трајање лечења, приближно девет недеља) позитивни, негативни и когнитивни симптоми, као и екстрапирамидални нежељени ефекти антипсихотичара су значајно побољшани у једном или више испитивања међу онима рандомизираним на прегненолон у односу на оне који су примали плацебо [248]. У једном испитивању, побољшање је одржано дуготрајним лечењем прегненолоном [248]. Прегненолон може да регулише когницију и понашање појачавањем функције НМДА и ГАБАА рецептора [248]. Даље, алопрегнанолон може да има неуропротективне и антиинфламаторне ефекте [248]. Потребно је више РЦТ студија како би се потврдила корисна улога неуроактивних стероида у раним психијатријским поремећајима код људи.

Чекамо резултате неколико текућих клиничких испитивања која истражују терапеутске ефекте других антиинфламаторних средстава, укључујући салицилат, инхибитор НФ-Б (НЦТ01182727); ацетилсалицилна киселина (НЦТ01320982); правастатин (НЦТ1082588); и декстрометорфан, неконкурентни НМДАР антагонист који може ограничити допаминергично оштећење неурона изазвано упалом (НЦТ01189006).

Будуће стратегије лечења

Иако су тренутне имунолошке терапије (на пример, ИВИГ, плазмафереза, кортикостероиди и имуносупресивни агенси) често ефикасне за лечење аутоимуних енцефалитида код којих је упала акутна, интензивна и претежно адаптивног порекла, њихова ефикасност код класичних психијатријских поремећаја код којих је умного блажи и претежно урођеног порекла је ограничен [2]. Развој нових терапеутских средстава требало би да има за циљ преокретање глијалног губитка [46,138], смањујући штетни МАП, истовремено оптимизујући ендогене неуропротективне Т регистре и корисни МАП, уместо да неселективно сузбија запаљење као што је то случај са тренутним имуносупресивним агенсима. Поред тога, потребан је развој снажних ко-адјувантних антиоксиданата који би преокренули оксидативне повреде код психијатријских поремећаја.

Закључци

Аутоимунитет може изазвати мноштво неуропсихијатријских поремећаја који се у почетку могу јавити са изолованим психијатријским симптомима. Урођена упала / аутоимунитет могу бити релевантни за патогенезу психијатријских симптома у подгрупи пацијената са класичним психијатријским поремећајима. Урођена упала може бити механички повезана са традиционалним моноаминергичким и глутаматергичним абнормалностима и повећаним оксидативним повредама забележеним у психијатријским болестима.

Соухел Најјар1,5 *, Даниел М Пеарлман2,5, Кеннетх Алпер4, Аманда Најјар3 и Оррин Девински1,4,5

Скраћенице

3-ОХ-КИН: 3-хидрокси-кинуренин; ?7нАцхР: Алфа 7 никотински ацетилхолински рецептори; АМПАР: рецептори амино-3-хидрокси-5-метил-л-4-изоксазолпропионске киселине; АПЦ: ћелија која представља антиген; БББ: крвно-мождана баријера;
БХ4: тетрахидробиоптерин; БПД: Биполарни поремећај; ЦИ: Интервал поверења;
ЦНС: Централни нервни систем; ЦОКС-2: циклооксегеназа-2; Ликвор: Цереброспинална течност; ДСМ-ИВ: Дијагностички и статистички приручник за менталне поремећаје, четврто издање; ЕААТ: Побудни транспортери аминокиселина; еНОС: ендотелна азот-оксид-синтаза; ГАБАБ: гама аминомаслена киселина-бета; ГАД: декарбоксилаза глутаминске киселине; ГФАП: Глијални фибриларни кисели протеин; ГЛКС: 4Х МРС детектујући глутамат, глутамин, композит гама аминомаслачне киселине;
ИДО: Индолеамин 2,3-диоксигеназа; Иг: Имуноглобулин; ИЛ: Интерлеукин; ИЛ-1РА: антагонист рецептора за интерлеукин 1; ИФН- ?: Интерферон гама;
КАТ: Кинуренине аминотрансфераза; КМО: кинуренин 3-монооксигеназа; КИН: Кинуренине; КИНА: Кинурениц ацид; ЛЕ: Лимбички енцефалитис;
ЛПС: Липополисахарид; КАРТА: Микроглијска активација и пролиферација;
МДД: Велики депресивни поремећај; мГлуР: Метаботропни глутаматни рецептор; МХЦ: ИИ Главни комплекс хистокомпатибилности класа два; МРИ: снимање магнетном резонанцом; МРС: Спектроскопија магнетне резонанце; НФ-? Б: нуклеарни фактор капа Б; НМДАР: Н-метил-Д-аспартатни рецептор; НР1: Место глицина;
ОКП: опсесивно-компулзивни поремећај; ИЛИ: Однос шансе; ПАНДАС: Педијатријски неуропсихијатријски аутоимуни поремећаји повезани са стрептококним инфекцијама; ПБМЦ: мононуклеарне ћелије периферне крви; ПЕТ: Позитронска емисиона томографија; ПФЦ: Префронтални кортекс; ПГЕ-2: Простагландин Е2; ППАР-
?: Гама нуклеарних рецептора активираних пролифератором пероксизома; КА: Кинолинска киселина; РНС: врсте реактивног азота; РОС: реактивне врсте кисеоника;
сИЛ: растворљиви интерлеукин; СЛЕ: Системски еритемски лупус; СРИ: инхибитор поновног преузимања серотонина; ТНФ- ?: Фактор некрозе тумора алфа; Т-рег: ЦД4 + ЦД25 + ФОКСП3 + Т регулаторне ћелије; ТДО: триптофан-2,3-диоксигеназа; Тх: Т-помагач; ВГКЦ: Калијумски канал напонски ослабљен; КСАГ-: Глутамат аспартат транспортер; Ксц-: астроглијски глутамат / цистин, независан од натријума
систем антипортера

Такмичарски интереси

Аутори изјављују да немају супротстављене интересе.

Прилози аутора
СН и ДМП су извршили опсежни преглед литературе, протумачили податке, припремили рукопис, слике и табеле. КА је припремио одељак који се односи на оксидативне механизме и допринео ревизији рукописа. АН и ОД критички су ревидирани и побољшани дизајн и квалитет рукописа. Сви аутори су прочитали и одобрили коначни рукопис.

priznanja

Захваљујемо се др. Јосеп Далмау, др. Мед., Др. Траци Бутлер, др. Мед., И др. Давид Зазаг, др. Мед., За пружање стручности у аутоимуним енцефалитидима, сликању неуроинфламаторних болести и неуропатологији.

Аутор� Детаљи

1 Департман за неурологију, Медицински факултет Универзитета у Њујорку, 550 Фирст Авенуе, Њујорк, НИ 10016, САД. 2Геисел Сцхоол оф Медицине, Дартмоутх, Тхе Дартмоутх Институте фор Хеалтх Полици анд Цлиницал Працтице, Лафаиетте Стреет 30, ХБ 7252, Либан, НХ 03766, УСА. 3Д одељење за патологију, Одељење за неуропатологију, Медицински факултет Универзитета у Њујорку, 550 Фирст Авенуе, Њујорк, НИ 10016, САД. 4 Катедра за психијатрију, Медицински факултет Универзитета Њујорк, Њујорк, Њујорк, САД. 5 Универзитетски свеобухватни центар за епилепсију Универзитета Њујорк, 550 Фирст Авенуе, Њујорк, НИ 10016, САД.