микроскопске ћелије у плавој позадини, 3д илустрација
Алессио Ненциони, Ирене Цаффа, Салваторе Цортеллино Валтер Д. Лонго
Резиме | Рањивост ћелија карцинома на недостатак хранљивих састојака и њихова зависност од одређених метаболита постају обележје рака. Дијета наташте или имитирање поста (ФМД) доводи до широких промена у факторима раста и у нивоу метаболита, стварајући окружења која могу смањити способност ћелија карцинома да се прилагоде и преживе и на тај начин побољшавају ефекте терапија карцинома. Поред тога, пост или синдром ФМД повећавају отпорност на хемотерапију у нормалним, али не и ћелијама карцинома, и подстичу регенерацију у нормалним ткивима, што би могло помоћи у спречавању штетних и потенцијално опасних по живот нежељених ефеката лечења. Иако пацијенти тешко подносе пост, и животињске и клиничке студије показују да су циклуси нискокалоричних слинавих тумора изводљиви и у целини безбедни. У току је неколико клиничких испитивања која процењују ефекат поста или слинавке шупљине на нежељене догађаје који се јављају током лечења и на исходе ефикасности. Предлажемо да комбинација ФМД-а са хемотерапијом, имунотерапијом или другим третманима представља потенцијално обећавајућу стратегију за повећање ефикасности лечења, спречавање стицања резистенције и смањење нежељених ефеката.
Дијета и фактори везани за начин живота кључне су детерминанте ризика од развоја рака, with certain cancers being more dependent on dietary habits than others1�9 . Consistent with this notion, obesity is estimated to account for 14% to 20% of all cancer-related mortality in the United States7 , leading to guidelines on nutrition and physical activity for reducing the risk of developing cancer6 . In addition, given the emerging propensity of cancer cells, but not of normal tissues, to disobey anti-growth signals (owing to oncogenic mutations)10 and their inability to properly adapt to fasting conditions11,12, there is growing interest in the possibility that certain calorie-limited diets could also become an integral part of cancer prevention and, perhaps, of cancer treatment as a means to increase efficacy and tolerability of anticancer agents11�13.
Иако смо у протеклој деценији били сведоци промена без преседана и значајног напретка у лечењу рака14,15, остаје кључна потреба за ефикаснијим и, могуће, куративнијим приступима за туморе, али и, што је исто тако важно, за стратегије за смањење нежељених ефеката. ефекти третмана рака15,16. Питање нежељених догађаја изазваних лечењем (ТЕАЕ) је једна од кључних препрека у медицинској онкологији15,16. У ствари, многи пацијенти са раком доживљавају акутне и/или дуготрајне нежељене ефекте лечења карцинома, што може захтевати хоспитализацију и агресивне третмане (као што су антибиотици, хематопоетски фактори раста и трансфузије крви) и дубоко утичу на њихов квалитет живота (на пример, хемотерапијом индукована периферна неуропатија)16. Стога су ефикасне стратегије за ублажавање токсичности оправдане и очекује се да ће имати велики медицински, друштвени и економски утицај15,16.
Пост приморава здраве ћелије да уђу у полагану поделу и високо заштићен режим који их штити од токсичних увреда проистеклих из лекова против рака, док истовремено сензибилизира различите врсте ћелија карцинома на ове терапије11,12,17. Ово откриће имплицира да би појединачна дијететска интервенција могла да помогне у решавању различитих и подједнако важних аспеката терапије карцинома.
У овом чланку о Мишљењу расправљамо о биолошким разлозима за употребу дијета наташте или опонашања поста за отупљивање ТЕАЕ, али и за спречавање и лечење рака. Такође илуструјемо упозорења овог експерименталног приступа18,19 и објављене и текуће клиничке студије у којима су пост или синдром ФМД примењени на пацијенте са раком.
Садржај
Пост доводи до промена у активности многих метаболичких путева повезаних са пребацивањем у режим који може да генерише енергију и метаболите користећи изворе угљеника који се ослобађају првенствено из масног ткива, а делом из мишића. Промене у нивоу циркулишућих хормона и метаболита преводе се у смањење дељења ћелија и метаболичка активност нормалних ћелија и на крају их заштити од хемотерапијских увреда11,12. Ћелије рака, непоштовањем наредби против раста које диктирају ови услови гладовања, могу имати супротан одговор од нормалних ћелија и стога постају сензибилисане на хемотерапију и друге терапије рака.
The response to fasting is orchestrated in part by the circulating levels of glucose, insulin, glucagon, growth hormone (GH), IGF1, glucocorticoids and adrenaline. During an initial post-absorptive phase, which typically lasts 6�24hours, insulin levels start to fall, and glucagon levels rise, promoting the breakdown of liver glycogen stores (which are exhausted after approximately 24hours) and the consequent release of glucose for energy.
Глукагон и низак ниво инсулина такође стимулишу разградњу триглицерида (који се углавном складиште у масном ткиву) у глицерол и слободне масне киселине. Током поста, већина ткива користи масне киселине за енергију, док се мозак ослања на глукозу и кетонска тела произведена од хепатоцита (кетонска тела се могу произвести из ацетил-ЦоА генерисаног α-оксидацијом масних киселина или из кетогених амино киселина). У кетогеној фази поста, кетонска тела достижу концентрације у милимоларном опсегу, обично почевши од 2 дана од почетка поста. Заједно са глицеролом и аминокиселинама добијеним из масти, кетонска тела потичу глуконеогенезу, која одржава нивое глукозе у концентрацији од приближно 3 мМ (4 мг по дл), коју мозак углавном користи.
Глукокортикоиди и адреналин такође доприносе усмеравању метаболичких адаптација на пост, помажући у одржавању нивоа шећера у крви и стимулишући липолизу20,21. Приметно, иако гладовање може барем привремено да повећа нивое ГХ (да би се повећала глуконеогенеза и липолиза и да би се смањио периферни унос глукозе), гладовање смањује нивое ИГФ1. Поред тога, у условима гладовања, биолошка активност ИГФ1 је делимично ограничена повећањем нивоа протеина 1 који везује фактор раста сличног инсулину (ИГФБП1), који се везује за циркулишући ИГФ1 и спречава његову интеракцију са одговарајућим рецептором ћелијске површине22.
Коначно, пост смањује нивое лептина у циркулацији, хормона који углавном стварају адипоцити који инхибира глад, док истовремено повећава ниво адипонектина, који повећава разградњу масних киселина23,24. Дакле, у закључку, обележја системског одговора сисара на пост су ниски нивои глукозе и инсулина, високи нивои глукагона и кетонских тела, низак ниво ИГФ1 и лептина и високи нивои адипонектина.
The response of healthy cells to fasting is evolutionarily conserved and confers cell protection, and at least in model organisms, has been shown to increase lifespan and healthspan12,22,25�31. The IGF1 signalling cascade is a key signalling pathway involved in mediating the effects of fasting at the cellular level. Under normal nutrition, protein consumption and increased levels of amino acids increase IGF1 levels and stimulate AKT and mTOR activity, thereby boosting protein synthesis. Vice versa, during fasting, IGF1 levels and downstream signalling decrease, reducing AKT-mediated inhibition of mammalian FOXO transcription factors and allowing these transcription factors to transactivate genes, leading to the activation of enzymes such as haem oxygenase 1 (HO1), superoxide dismutase (SOD) and catalase with antioxidant activities and protective effects32�34. High glucose levels stimulate protein kinase A (PKA) signalling, which negatively regulates the master energy sensor AMP-activated protein kinase (AMPK)35, which, in turn, prevents the expression of the stress resistance transcription factor early growth response protein 1 (EGR1) (Msn2 and/or Msn4 in yeast)26,36.
Пост и резултирајућа рестрикција глукозе инхибирају активност ПКА, повећавају активност АМПК и активирају ЕГР1 и на тај начин постижу заштитне ефекте ћелија, укључујући оне у миокарду22,25,26. На крају, пост и ФМД (видети њихов састав у наставку) такође имају способност да промовишу регенеративне ефекте (Оквир 1) молекуларним механизмима, од којих су неки умешани у рак, као што је повећана аутофагија или индукција активности сиртуина22,37�49 .
The dietary approaches based on fasting that have been investigated more extensively in oncology, both preclinically and clinically, include water fasting (abstinence from all food and drinks except for water) and FMDs11,12,17,25,26,50�60 (Table 1). Preliminary clinical data indicate that a fast of at least 48hours may be required to achieve clinically meaningful effects in oncology, such as preventing chemotherapy-induced DNA damage to healthy tissues and helping to maintain patient quality of life during chemotherapy52,53,61.
Међутим, већина пацијената одбија или има потешкоће да доврши пост на води, а тешко је оправдати потенцијалне ризике од повећаног калоријског и микронутријенског дефицита који је повезан са тим. ФМД су медицински дизајнирани режими исхране са веома ниским садржајем калорија (то јест, обично између 300 и 1,100 кцал дневно), шећера и протеина који поново стварају многе ефекте гладовања само на води, али са бољом усклађеношћу пацијената и смањеним ризиком од исхране22,61,62, 3. Током ФМД-а, пацијенти обично добијају неограничене количине воде, мале, стандардизоване порције чорба од поврћа, супа, сокова, орашастих плочица и биљних чајева, као и суплемената микронутријената. У клиничкој студији од 5 месечна циклуса 1-дневног ФМД-а код генерално здравих субјеката, исхрана је била добро толерисана и смањила је труп и укупну телесну масноћу, крвни притисак и нивое ИГФ62. У претходним и текућим онколошким клиничким испитивањима, гладовање или ФМД су обично давани сваке 3 недеље, на пример, у комбинацији са режимима хемотерапије, а њихово трајање се кретало између 4 и 1 дана5�52,53,58,61,63 . Важно је да у овим студијама нису пријављени никакви озбиљни нежељени догађаји (ниво Г68 или виши, према заједничким терминолошким критеријумима за нежељене догађаје)3.
Кетогене дијете (КД) су прехрамбени режими који имају нормалан садржај калорија, масти и мало угљених хидрата69,70. У класичном КД, однос између тежине масти и заједничке тежине угљених хидрата и протеина је 4: 1. Треба напоменути да су ФМД такође кетогени јер садрже висок садржај масти и имају способност да изазову значајна повишења (? 0.5 ммол по литру) нивоа циркулишућих кетонских тела. Код људи, КД такође може смањити ниво ИГФ1 и ниво инсулина (за више од 20% од почетних вредности), мада на ове ефекте утичу нивои и врсте угљених хидрата и протеина у исхрани71. КД могу смањити ниво глукозе у крви, али обично остају у границама нормале (то јест,> 4.4 ммол по литру) 71.
Notably, KDs may be effective for preventing the increase in glucose and insulin that typically occurs in response to PI3K inhibitors, which was proposed to limit their efficacy72. Traditionally, KDs have been used for treating refractory epilepsy, mainly in children69. In mouse models, KDs induce anticancer effects, particularly in glioblastoma70,72�86. Clinical studies indicate that KDs probably have no substantial therapeutic activity when used as single agents in patients with cancer and suggest that potential benefits of these diets should be sought in combination with other approaches, such as chemotherapy, radiotherapy, antiangiogenic treatments, PI3K inhibitors and FMDs72,73.
Извештено је да КД имају неуропротективне ефекте у периферним нервима и у хипокампусу87,88. Међутим, остаје да се утврди да ли КД такође имају прорегенеративне ефекте сличне гладовању или ФМД (Оквир 1) и да ли се КД такође могу користити за заштиту живих сисара од токсичности хемотерапије. Посебно се чини да се регенеративни ефекти поста или синдрома појаве појаве појачавају максимализмом пребацивањем из режима гладовања, који укључује разградњу ћелијских компоненти и смрт многих ћелија, као и период поновног храњења током којег ћелије и ткива пролазе реконструкција22. Будући да КД не форсирају улазак у режим гладовања, не подстичу велико распадање унутарћелијских компонената и ткива и не укључују период прихране, мало је вероватно да ће проузроковати врсту координисане регенерације примећене током прихрањивања слинавке.
Док се хронична калоријска рестрикција (ЦР) и дијете са недостатком специфичних аминокиселина веома разликују од периодичног гладовања, они деле са постом и ФМД мање или више селективно ограничење хранљивих материја и имају антиканцерогене ефекте81,89�112. ЦР обично укључује хронично смањење уноса енергије за 20% у односу на стандардни унос калорија што би омогућило појединцу да одржи нормалну тежину30. Веома је ефикасан у смањењу кардиоваскуларних фактора ризика и инциденције рака код моделних организама, укључујући примате113,114.
Међутим, ЦР може изазвати нежељене ефекте, као што су промене у физичком изгледу, повећана осетљивост на хладноћу, смањена снага, менструалне неправилности, неплодност, губитак либида, остеопороза, спорије зарастање рана, опсесија храном, раздражљивост и депресија. Код пацијената са карциномом постоји велика забринутост да то може погоршати потхрањеност и да ће неизбежно изазвати прекомерни губитак немасне телесне масе18,113�116. ЦР смањује нивое глукозе у крви наташте, иако остају у границама нормале114. Код људи, хронични ЦР не утиче на нивое ИГФ1 осим ако се такође не примени умерено ограничење протеина117.
Студије показују да смањењем сигнала мТОРЦ1 у Панетх ћелијама, ЦР повећава њихову функцију матичних ћелија и да такође штити резервне матичне ћелије црева од оштећења ДНК118,119, али је непознато да ли ЦР изазива и про-регенеративне ефекте у другим органима. Према томе, доступни подаци сугеришу да пост и синдром ФМД стварају метаболички, регенеративни и заштитни профил који је различит и вероватно снажнији од оног који изазивају КД или ЦР.
Многе промене у нивоу циркулишућих хормона и метаболита које се обично примећују као одговор на пост имају способност да испољавају антитуморске ефекте (то јест, смањени ниво глукозе, ИГФ1, инсулина и лептина и повећани нивои адипонектина) 23,120,121 и / или да приуште заштиту здравих ткива од нежељених ефеката (односно смањених нивоа ИГФ1 и глукозе). Будући да кетонска тела могу да инхибирају хистонске деацетилазе (ХДАЦ), повећање кетонских тела изазвано гладовањем може помоћи у успоравању раста тумора и подстицању диференцијације путем епигенетских механизама122.
Међутим, показало се да ацетоацетат кетонског тела убрзава, уместо да смањује, раст одређених тумора, као што су меланоми са мутираним БРАФ123. Оне промене за које постоје најснажнији докази о улози у благотворним ефектима поста и ФМД против рака су смањење нивоа ИГФ1 и глукозе. На молекуларном нивоу, пост или ФМД смањују интрацелуларне сигналне каскаде укључујући ИГФ1Р�АКТ�мТОР�С6К и цАМП�ПКА сигнализацију, повећавају аутофагију, помажу нормалним ћелијама да издрже стрес и промовишу имунитет против рака25,29,56,124
Неки ортолози онкогена квасца, као што су Рас и Сцх9 (функционални ортолог С6К сисара), у стању су да смање отпорност на стрес у моделним организмима27,28. Поред тога, мутације које активирају ИГФ1Р, РАС, ПИ3КЦА или АКТ, или које инактивирају ПТЕН, присутне су у већини случајева рака код људи10. Заједно, ово је довело до хипотезе да би гладовање изазвало супротне ефекте код рака у односу на нормалне ћелије у смислу њихове способности да издрже ћелијске стресоре, укључујући хемотерапеутике. Другим речима, гладовање може довести до диференцијалне отпорности на стрес (ДСР) између нормалних и ћелија рака.
Према хипотези ДСР, нормалне ћелије реагују на гладовање смањењем пролиферације повезане и биогенезе рибозома и/или гена за склапање, што приморава ћелије да уђу у режим самоодржавања и штити их од оштећења изазваних хемотерапијом, радиотерапијом и другим токсичним агенсима. Насупрот томе, у ћелијама рака, овај начин самоодржавања је спречен преко онкогених промена, које изазивају конститутивну инхибицију путева одговора на стрес12 (Слика 1). У складу са ДСР моделом, краткотрајно гладовање или брисање хомолога протоонкогена (то јест, Сцх9 или оба Сцх9 и Рас2) повећало је заштиту Саццхаромицес церевисиае од оксидативног стреса или лекова за хемотерапију до 100 пута у поређењу са квасцем ћелије које експримирају конститутивно активни хомолог онкогена Рас2вал19.
Слични резултати су добијени у ћелијама сисара: излагање медијумима са ниским садржајем глукозе заштитило је примарне мишје глиа ћелије од токсичности водоник-пероксида или циклофосфамида (прооксидантни хемотерапеутик), али није заштитило ћелијске линије глиома и неуробластома код мишева, пацова и људи. У складу са овим запажањима, дводневно гладовање је ефективно повећало преживљавање мишева лечених високом дозом етопозида у поређењу са мишевима који нису били на гладовању и повећало преживљавање мишева који носе алографт неуробластома у поређењу са мишевима који нису на гладовању2.
Накнадне студије су откриле да смањена сигнализација ИГФ1 као одговор на гладовање штити примарну глију и неуроне, али не и ћелије глиома и неуробластома, од циклофосфамида и од прооксидативних једињења и штити ембрионалне фибробласте миша од доксорубицина29. Мишеви са недостатком ИГФ1 (ЛИД) у јетри, трансгене животиње са условном делецијом гена за Игф1 јетре које показују смањење циркулишућих нивоа ИГФ70 за 80% (нивои слични онима постигнутим 1-сатним постом код мишева)72, били су заштићени од три од четири тестирана лека за хемотерапију, укључујући доксорубицин.
Хистолошка испитивања показала су знаке срчане миопатије изазване доксорубицином само код контролних мишева лечених доксорубицином, али не и код мишева ЛИД. У експериментима са животињама које носе меланом лечене доксорубицином, није примећена разлика у погледу прогресије болести између контролних и ЛИД мишева, што указује да ћелије карцинома нису заштићене од хемотерапије смањеним нивоом ИГФ1. Па ипак, ЛИД мишеви који су носили тумор показали су изузетну предност преживљавања у поређењу са контролним животињама захваљујући својој способности да издрже токсичност доксорубицина29. Дакле, у целини, ови резултати су потврдили да је смањење регулације ИГФ1 кључни механизам помоћу којег пост повећава подношљивост хемотерапије.
Both dexamethasone and mTOR inhibitors are widely used in cancer treatment, either because of their efficacy as anti-emetics and anti-allergics (that is, corticosteroids) or for their antitumour properties (that is, corticosteroids and mTOR inhibitors). However, one of their main and frequently dose-limiting side effects is hyperglycaemia. Consistent with the notion that increased glucose�cAMP� PKA signalling reduces resistance to toxicity of chemotherapeutic drugs12,26,126, both dexamethasone and rapamycin increase toxicity of doxorubicin in mouse cardiomyocytes and mice26. Interestingly it was possible to reverse such toxicity by reducing circulating glucose levels through either fasting or insulin injections26.
Ове интервенције смањују активност ПКА док повећавају активност АМПК и на тај начин активирају ЕГР1, што указује да цАМП� ПКА сигнализација посредује ДСР изазван наташте преко ЕГР1 (реф. 26). ЕГР1 такође промовише експресију кардиопротективних пептида, као што су атријални натриуретски пептид (АНП) и натриуретски пептид Б типа (БНП) у срчаном ткиву, што доприноси отпорности на доксорубицин. Штавише, пост и/или ФМД могу заштитити мишеве од кардиомиопатије изазване доксорубицином појачавањем аутофагије, која може промовисати ћелијско здравље смањењем производње реактивних врста кисеоника (РОС) кроз елиминацију дисфункционалних митохондрија и уклањањем токсичних агрегата.
Поред смањења токсичности изазване хемотерапијом у ћелијама и повећаног преживљавања мишева третираних хемотерапијом, циклуси поста постижу регенерацију коштане сржи и спречавају имуносупресију изазвану циклофосфамидом на начин повезан са ПКА и ИГФ1. Стога, убедљиви предклинички резултати указују на потенцијал поста и синдрома ФМД да повећају подношљивост хемотерапије и избегну главне нежељене ефекте. Будући да почетни клинички подаци пружају додатну потпору овом потенцијалу, ове претклиничке студије граде снажно образложење за процену слинавке и шупљине у рандомизованим клиничким испитивањима са ТЕАЕ као примарном завршном тачком.
Ако се користи сама, већина дијететских интервенција, укључујући пост и ФМД, имају ограничене ефекте против прогресије рака. Према хипотези диференцијалне сензибилизације на стрес (ДСС), комбинација гладовања или ФМД са другим третманом је много обећавајућа11,12. Ова хипотеза предвиђа да, иако су ћелије рака способне да се прилагоде ограниченим концентрацијама кисеоника и хранљивих материја, многе врсте ћелија рака нису у стању да изврше промене које би омогућиле преживљавање у окружењу са недостатком хранљивих материја и токсичном окружењу које настаје комбинацијом гладовања и хемотерапије. , на пример. Рани експерименти у ћелијама рака дојке, меланома и глиома открили су парадоксално повећање експресије гена повезаних са пролиферацијом или биогенезе рибозома и гена за склапање као одговор на гладовање11,12. Такве промене су биле праћене неочекиваном активацијом АКТ и С6К, склоношћу генерисању оштећења РОС и ДНК и сензибилизацијом на лекове који оштећују ДНК (преко ДСС)11.
We consider such an inappropriate response of cancer cells to the altered conditions including the reduction in IGF1 and glucose levels caused by fasting or FMDs as a key mechanism underlying the antitumour properties of these dietary interventions and their potential usefulness for separating the effects of anticancer treatments on normal versus malignant cells11,12 (Fig. 1). In line with the DSS hypothesis, periodic cycles of fasting or of FMDs are sufficient to slow the growth of many types of tumour cells, ranging from solid tumour cell lines to lymphoid leukaemia cells, in the mouse and, most importantly, to sensitize cancer cells to chemotherapeutics, radiotherapy and tyrosine kinase inhibitors (TKIs)11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128.
Смањујући доступност глукозе и повећавајући? -Оксидацију масних киселина, пост или синдром ФМД такође могу да подстакну прелазак са аеробне гликолизе (Варбургов ефекат) на митохондријску оксидативну фосфорилацију у ћелијама карцинома, која је неопходна за одржавање раста ћелија карцинома у окружењу са највише хранљивих састојака50 (Слика 2). Овај прелазак доводи до повећане производње РОС11 као резултат повећане респираторне активности митохондрија, а такође може да укључује смањење ћелијског редокс потенцијала услед смањене синтезе глутатиона из гликолизе и пута пентоза-фосфата50. Комбиновани ефекат повећања РОС-а и смањена антиоксидативна заштита појачава оксидативни стрес у ћелијама карцинома и појачава активност хемотерапеутика. Важно је напоменути да због тога што висока гликолитичка активност која се показује производњом високог лактата предвиђа агресивност и метастатску склоност код неколико врста карцинома129, анти-Варбургови ефекти поста или синдрома слинавке и јабуке могу бити посебно ефикасни против агресивних и метастатских карцинома.
Осим промене у метаболизму, пост или ФМД изазивају и друге промене које могу промовисати ДСС у ћелијама рака панкреаса. Пост повећава нивое експресије еквилибрационог нуклеозидног транспортера 1 (ЕНТ1), транспортера гемцитабина кроз плазма мембрану, што доводи до побољшане активности овог лека128. У ћелијама рака дојке, гладовање изазива СУМО2 посредовану и/или СУМО3 посредовану модификацију РЕВ1, ДНК полимеразе и п53-везујућег протеина127. Ова модификација смањује способност РЕВ1 да инхибира п53, што доводи до повећане транскрипције про-апоптотичких гена посредоване п53 и, на крају, до пропадања ћелија рака (слика 2). Пост такође повећава способност уобичајених ТКИ да зауставе раст и/или смрт ћелија рака јачањем инхибиције МАПК сигнализације и, на тај начин, блокирањем експресије гена зависне од фактора транскрипције Е2Ф, али и смањењем уноса глукозе17,54.
Коначно, гладовање може појачати регулацију лептинског рецептора и његову низводну сигнализацију кроз протеински ПР/СЕТ домен 1 (ПРДМ1) и на тај начин инхибирати иницијацију и преокренути прогресију акутне лимфобластне леукемије Б ћелија и Т ћелија (АЛЛ), али не и акутне мијелоидне леукемије. леукемија (АМЛ)55. Занимљиво је да је независна студија показала да прекурсори Б ћелија показују стање хроничне рестрикције у залихама глукозе и енергије које намећу фактори транскрипције ПАКС5 и ИКЗФ1 (реф. 130). Показало се да мутације у генима који кодирају ова два протеина, а који су присутни у више од 80% случајева АЛЛ пре-Б ћелија, повећавају унос глукозе и нивое АТП-а. Међутим, реконституисање ПАКС5 и ИКЗФ1 у преБ-АЛЛ ћелијама довело је до енергетске кризе и пропадања ћелија. Узето заједно са претходном студијом, овај рад указује на то да АЛЛ може бити осетљив на рестрикције хранљивих материја и енергије које намеће пост, што вероватно представља доброг клиничког кандидата за тестирање ефикасности поста или ФМД.
Нарочито је вероватно да многи типови ћелија рака, укључујући АМЛ29, могу да стекну отпор заобилажењем метаболичких промена наметнутих постом или ФМД, што је могућност која је додатно повећана метаболичком хетерогеношћу која карактерише многе врсте рака129. Стога ће главни циљ у блиској будућности бити идентификовање типова рака који су најподложнији овим режимима исхране помоћу биомаркера. С друге стране, када се комбинују са стандардним терапијама, гладовање или ФМД ретко су довели до стицања резистенције код модела мишева рака, а отпорност на гладовање у комбинацији са хемотерапијом је такође неуобичајена у студијама ин витро, наглашавајући важност идентификовања терапија које, када се комбинују са ФМД, резултирају снажним токсичним ефектима на ћелије рака са минималном токсичношћу за нормалне ћелије и ткива11,17,50,55.
Недавни подаци сугеришу да гладовање или ФМД сами по себи, иу већој мери када се комбинују са хемотерапијом, покрећу експанзију лимфоидних прогенитора и подстичу имунолошки напад тумора путем различитих механизама25,56,60,124. ФМД је смањио експресију ХО1, протеина који пружа заштиту од оксидативног оштећења и апоптозе, у ћелијама рака ин виво, али је појачао експресију ХО1 у нормалним ћелијама124,131. Смањење регулације ХО1 у ћелијама рака посредује хемосензибилизацију изазвану ФМД повећањем цитотоксичности зависне од лимфоцита која инфилтрира ЦД8+ тумор, што може бити олакшано смањењем регулације регулаторних Т ћелија124 (слика 2). Друга студија, која је потврдила способност поста или ФМД-а и ЦР миметика да побољшају имунонадзор против рака, имплицира да се антиканцерогени ефекти поста или ФМД-а могу применити на карциноме који су компетентни за аутофагију, али не и са недостатком аутофагије56. Коначно, недавна студија о наизменичном дневном гладовању током 2 недеље на моделу рака дебелог црева миша показала је да, активирањем аутофагије у ћелијама рака, гладовање смањује експресију ЦД73 и последично смањује производњу имуносупресивног аденозина ћелијама рака60. На крају, показало се да смањење регулације ЦД73 путем гладовања спречава прелазак макрофага на М2 имуносупресивни фенотип (слика 2). На основу ових студија, привлачно је спекулисати да би ФМД могли бити посебно корисни уместо или у комбинацији са инхибиторима имуних контролних тачака132, вакцинама против рака или другим лековима који подстичу антитуморски имунитет, укључујући неке конвенционалне хемотерапеутике133.
Свеукупно, резултати предклиничких студија поста или ФМД-а на моделима карцинома животиња, укључујући моделе метастатског карцинома (Табела 2), показују да периодични пост или ФМД постижу плеиотропне антиканцерогене ефекте и потенцирају активност хемотерапеутика и ТКИ-а уз истовремено пружање заштитних и регенеративних ефеката у више органа22,25. Постизање истих ефеката без поста и / или слинавке и шупље болести захтевало би прво идентификацију, а затим употребу више ефикасних, скупих и често токсичних лекова, а вероватно би било без предности стварања здраве заштите ћелија. Значајно је да се у најмање две студије пост у комбинацији са хемотерапијом показао као једина интервенција способна да се постигне или потпуна регресија тумора или дугорочно преживљавање у доследном делу третираних животиња11,59
Chronic KDs also show a tumour growth-delaying effect when used as a monotherapy, particularly in brain cancer mouse models77,78,80�82,84,134. Gliomas in mice maintained on a chronic KD have reduced expression of the hypoxia marker carbonic anhydrase 9 and of hypoxia-inducible factor 1?, decreased nuclear factor-?B activation and reduced vascular marker expression (that is, vascular endothelial growth factor receptor 2, matrix metalloproteinase 2 and vimentin)86. In an intracranial mouse model of glioma, mice fed a KD exhibited increased tumour-reactive innate and adaptive immune responses that were primarily mediated by CD8+ T cells79. KDs were shown to improve the activity of carboplatin, cyclophosphamide and radiotherapy in glioma, lung cancer and neuroblastoma mouse models73�75,135. In addition, a recent study shows that a KD could be very useful in combination with PI3K inhibitors72. By blocking insulin signalling, these agents promote glycogen breakdown in the liver and prevent glucose uptake in the skeletal muscle, which leads to transient hyperglycaemia and to a compensatory insulin release from the pancreas (a phenomenon known as �insulin feedback�). In turn, this raise in insulin levels, which can be protracted, particularly in patients with insulin resistance, reactivates PI3K�mTOR signalling in tumours, thus strongly limiting the benefit of PI3K inhibitors. A KD was shown to be very effective at preventing insulin feedback in response to these drugs and to strongly improve their anticancer activity in the mouse. Finally, according to a study in a murine tumour-induced cachexia model (MAC16 tumours), KDs could help prevent the loss of fat and non-fat body mass in patients with cancer85.
CR reduced tumorigenesis in genetic mouse cancer models, mouse models with spontaneous tumorigenesis and carcinogen induced cancer mouse models, as well as in monkeys91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. By contrast, a study found that CR from middle age actually increases the incidence of plasma cell neoplasms in C57Bl/6 mice139. However, in the same study, CR also extended maximum lifespan by approximately 15%, and the observed increase in cancer incidence was attributed to the increased longevity of mice undergoing CR, the age at which tumour-bearing mice undergoing CR died and the percentage of tumour-bearing mice undergoing CR that died. Thus, the authors concluded that CR probably retards promotion and/or progression of existing lymphoid cancers. A meta-analysis comparing chronic CR with intermittent CR in terms of their ability to prevent cancer in rodents concluded that intermittent CR is more effective in genetically engineered mouse models, but it is less effective in chemically induced rat models90. CR was shown to slow tumour growth and/or to extend mouse survival in various cancer mouse models, including ovarian and pancreatic cancer140,94 and neuroblastoma81.
Важно је да је ЦР побољшао активност третмана против карцинома у неколико модела рака, укључујући активност антиИГФ1Р антитела (ганитумаб) против рака простате141, циклофосфамида против ћелија неуробластома135 и инхибицију аутофагије у ксенографтима ХРАС-Г12В трансформисаних бесмртних ћелија бебе миша100. Међутим, чини се да су ЦР или КД у комбинацији са терапијама против рака мање ефикасни од поста. Студија на мишевима је открила да, за разлику од самог гладовања, ЦР сам није био у стању да смањи раст поткожно растућих глиома миша ГЛ26 и да, опет, за разлику од краткотрајног гладовања, ЦР није повећао активност цисплатина против поткожних 4Т1 дојке. тумори51. У истој студији, пост се такође показао знатно ефикаснијим од ЦР и КД у повећању подношљивости доксорубицина51. Иако гладовање или ФМД, ЦР и КД вероватно делују и модулишу преклапајуће сигналне путеве, пост или ФМД вероватно утичу на такве механизме на драстичнији начин током интензивне акутне фазе максималног трајања од неколико дана.
Фаза поновног храњења би тада могла да подстакне опоравак хомеостазе целог организма, али и да активира и оснажи механизме који могу да промовишу препознавање и уклањање тумора и регенеришу здраве ћелије. ЦР и КД су хроничне интервенције које су у стању да само умерено потисну пут осетљивости на хранљиве материје, вероватно без достизања одређених прагова неопходних за побољшање ефеката лекова против рака, док намећу велики терет и често прогресиван губитак тежине. ЦР и КД као хронични режими исхране код пацијената са раком тешко се примењују и вероватно носе ризике по здравље. ЦР би вероватно довео до озбиљног губитка чисте телесне масе и смањења стероидних хормона и вероватно имунолошке функције142. Хроничне КД су такође повезане са сличним, иако мање озбиљним нежељеним ефектима143. Дакле, периодично гладовање и циклуси ФМД који трају мање од 5 дана примењени заједно са стандардним терапијама имају велики потенцијал да побољшају лечење рака уз смањење његових нежељених ефеката. Посебно ће бити важно проучити ефекат комбинације периодичних ФМД, хроничних КД и стандардних терапија, посебно за лечење агресивних карцинома као што је глиом.
Епидемиолошке студије и студије на животињама, укључујући мајмуне108,109,144, и људе подржавају идеју да би хронични ЦР и периодични пост и / или синдром ФМД могли имати превентивне ефекте на рак код људи. Ипак, ЦР се тешко може применити у општој популацији због питања усклађености и могућих нежељених ефеката115. Дакле, док се препоруке намирница заснованих на доказима преферирају (или их треба избегавати), као и препоруке животног стила за смањење ризика од рака, постају6,8,9,15, циљ је сада идентификовати и, можда, стандардизовати, периодично добро подношљиве дијететски режими са малим или никаквим нежељеним ефектима и процењују њихову превентивну ефикасност против рака у клиничким студијама.
Као што је раније дискутовано, циклуси ФМД изазивају смањење ИГФ1 и глукозе и повећање регулације ИГФБП1 и кетонских тела, што су промене сличне онима изазваним самим гладовањем и представљају биомаркере одговора на гладовање22. Када су мишеви Ц57Бл/6 (који спонтано развијају туморе, првенствено лимфоме, како старе) храњени таквим ФМД-ом 4 дана два пута месечно почевши од средњих година и ад либитум исхраном у периоду између циклуса ФМД, инциденца неоплазми је била смањен са приближно 70% код мишева на контролној исхрани на приближно 40% код мишева у групи са ФМД (укупно смањење од 43%)22. Поред тога, ФМД је одложио за више од 3 месеца појаву смрти повезаних са неоплазмом, а број животиња са вишеструким абнормалним лезијама био је више него три пута већи у контролној групи него код ФМД мишева, што указује да су многи тумори код ФМД мишева били мање агресивне или бенигне.
Претходна студија наизменичног гладовања, која је спроведена на мишевима средњих година током укупно 4 месеца, такође је открила да гладовање смањује инциденцу лимфома, доводећи је са 33% (код контролних мишева) на 0% (код гладних мишева). животиње)145, иако због кратког трајања студије није познато да ли је овај режим гладовања спречио или једноставно одложио појаву тумора. Штавише, наизменични пост намеће 15 дана месечно потпуног гладовања само на води, док су у горе описаном експерименту са ФМД мишеви стављени на дијету која је давала ограничену количину хране само 8 дана месечно. Код људи, показало се да 3 циклуса 5-дневног ФМД једном месечно смањују абдоминалну гојазност и маркере упале, као и нивое ИГФ1 и глукозе код субјеката са повишеним нивоима ових маркера62, што указује да би периодична употреба ФМД потенцијално могла имати превентивни ефекти на гојазност или упале, али и друге карциноме код људи, као што је показано код мишева22.
Стога, обећавајући резултати претклиничких студија у комбинацији са клиничким подацима о утицају ФМД на факторе ризика за болести повезане са старењем, укључујући рак62, дају подршку будућим рандомизованим студијама ФМД-а као могуће ефикасног алата за превенцију рака, као и као и друга хронична стања повезана са старењем, код људи.
Данас су објављене четири студије изводљивости поста и синдрома ФМД код пацијената на хемотерапији52,53,58,61. У серији случајева од 10 пацијената којима је дијагностикована разна врста карцинома, укључујући рак дојке, простате, јајника, материце, плућа и једњака, који су добровољно постили до 140 сати пре и / или до 56 сати након хемотерапије, нису изазвани већи нежељени ефекти постивши само пост, осим глади и несвестице58. Они пацијенти (шест) који су били подвргнути хемотерапији са постом и без њега, пријавили су значајно смањење умора, слабости и гастроинтестиналних нежељених догађаја током поста. Поред тога, код оних пацијената код којих се може проценити прогресија карцинома, пост није спречио смањење запремине тумора или туморских маркера изазвану хемотерапијом. У другој студији, 13 жена са ХЕР2 (такође познатим као ЕРББ2) негативним, рак дојке стадијума ИИ / ИИИ који је примао нео-адјувантну таксотере, адриамицин и циклофосфамид (ТАЦ) хемотерапију је рандомизирано на брзе (само у води) 24 сата пре и после почетка хемотерапије или до исхране према стандардним смерницама52.
Краткотрајно гладовање се добро подноси и смањује пад средњег броја еритроцита и тромбоцита 7 дана након хемотерапије. Занимљиво је да су у овој студији нивои ?-Х2АКС (маркера оштећења ДНК) повећани 30 минута након хемотерапије у леукоцитима пацијената који нису гладовали, али не и код пацијената који су постили. У ескалацији дозе гладовања код пацијената који су били подвргнути хемотерапији заснованој на платини, 20 пацијената (који су примарно лечени било од рака уротела, јајника или дојке) је насумично распоређено да гладују 24, 48 или 72 сата (подељено на 48 сати пре хемотерапије и 24 сата након хемотерапије )53. Критеријуми изводљивости (дефинисани као три или више од шест испитаника у свакој кохорти који конзумирају?200 кцал дневно током периода поста без прекомерне токсичности) су испуњени. Токсичност у вези са постом увек је била степен 2 или нижи, а најчешћи су били умор, главобоља и вртоглавица. Као иу претходној студији, смањено оштећење ДНК (као што је откривено тестом комета) у леукоцитима код субјеката који су постили најмање 48 сати (у поређењу са субјектима који су постили само 24 сата) такође је могло бити откривено у овом малом испитивању. Поред тога, документован је незнатан тренд ка мањем степену неутропеније 3 или 4 степена код пацијената који су постили 48 и 72 сата у односу на оне који су постили само 24 сата.
Very recently, a randomized crossover clinical trial was conducted assessing the effects of an FMD on quality of life and side effects of chemotherapy in a total of 34 patients with breast or ovarian cancer61. The FMD consisted of a daily caloric intake of<400kcal, primarily by juices and broths, starting 36�48hours before the beginning of chemotherapy and lasting until 24hours after the end of chemotherapy. In this study, the FMD prevented the chemotherapy induced reduction in quality of life and it also reduced fatigue. Again, no serious adverse events of the FMD were reported. Several other clinical trials of FMDs in combination with chemotherapy or with other types of active treatments are currently ongoing at US and European hospitals, primarily in patients who are diagnosed with breast or prostate cancer63,65�68. These are either one-arm clinical studies to assess FMD safety and feasibility or randomized clinical studies focusing either on the effect of the FMD on the toxicity of chemotherapy or on the quality of life of patients during chemotherapy itself. Altogether, these studies have now enrolled over 300 patients, and their first results are expected to become available in 2019.
The study of periodic fasting or of FMDs in oncology is not devoid of concerns, particularly in relation to the possibility that this type of dietary regimen could precipitate malnutrition, sarcopenia, and cachexia in predisposed or frail patients (for example, patients who develop anorexia as a consequence of chemotherapy)18,19. However, no instances of severe (above grade 3) weight loss or of malnutrition were reported in the clinical studies of fasting in combination with chemotherapy published as of now, and those patients who did experience a weight loss during fasting typically recovered their weight before the subsequent cycle without detectable harm. Nevertheless, we recommend that periodic anorexia and nutritional status assessments using gold-standard approaches18,19,146�150 should be an integral part of these studies and that any ensuing nutritional impairment in patients undergoing fasting and/or FMDs is rapidly corrected.
Периодични пост или слинавке и снужде стално показују моћне антиканцерогене ефекте у моделима карцинома миша, укључујући способност појачавања хеморадиотерапије и ТКИ и покретања антиканцерогеног имунитета. Циклуси слинавке и шупље изводљивији су од хроничних дијеталних режима, јер омогућавају пацијентима да редовно конзумирају храну током синдрома синдрома ФМД, одржавају нормалну исхрану између циклуса и не доводе до озбиљног губитка килограма и могуће штетних ефеката на имуни и ендокрини систем. Пре свега, као самосталне терапије, периодични циклуси поста или ФМД вероватно би показали ограничену ефикасност против утврђених тумора. У ствари, код мишева пост или синдром ФМД утичу на напредовање одређеног броја карцинома слично као и хемотерапија, али сами се ретко поклапају са ефектом добијеним у комбинацији са лековима против карцинома који могу резултирати преживљавањем без карцинома11,59. Стога предлажемо да управо комбинација периодичних циклуса ФМД са стандардним третманима има највећи потенцијал за промоцију преживљавања без карцинома код пацијената, као што су предложили модели миша11,59 (слика 3).
Ова комбинација може бити посебно моћна из неколико разлога: прво, лекови против рака и друге терапије могу бити ефикасни, али део пацијената не реагује јер ћелије рака усвајају алтернативне метаболичке стратегије које воде до преживљавања. Ове алтернативне метаболичке начине је много теже одржати у условима поста или ФМД-а због недостатака или промена у глукози, одређеним аминокиселинама, хормонима и факторима раста, као и због других непознатих путева који доводе до ћелијске смрти. Друго, пост или ФМД могу спречити или смањити стицање отпорности. Треће, пост или ФМД штите нормалне ћелије и органе од нежељених ефеката узрокованих широким спектром лекова против рака. На основу претклиничких и клиничких доказа о изводљивости, безбедности и ефикасности (у смањењу ИГФ1, висцералне масти и кардиоваскуларних фактора ризика), ФМД се такође појављују као одржив приступ исхрани који треба проучавати у превенцији рака. Важан будући изазов биће да се идентификују они тумори који су најбољи кандидати за корист од гладовања или ФМД-а. Чак и код типова рака који очигледно мање реагују на гладовање или ФМД, још увек је могуће идентификовати механизме резистенције и интервенисати лековима који могу да поврате ту резистенцију. Супротно томе, треба бити опрезнији са другим врстама исхране, посебно ако су богате калоријама, јер би могле довести до погоршаног, а не инхибираног раста одређених карцинома. На пример, КД повећава раст модела меланома са мутираним БРАФ код мишева123, а такође је пријављено да убрзава прогресију болести у мишјем АМЛ моделу72.
Furthermore, it is essential to apply FMDs with an understanding of the mechanisms of action, since their potency if applied incorrectly could generate negative effects. For example, when rats were fasted and treated with a potent carcinogen before refeeding, this resulted in the growth of aberrant foci in liver, colon and rectum when compared with non-fasted rats151,152. Although the mechanisms involved in this effect are not understood, and these foci may have not resulted in tumours, these studies suggest that a minimum period of 24�48hours between the chemotherapy treatment and the return to the normal diet is important to avoid combining the regrowth signals present during the refeeding after fasting with high levels of toxic drugs such as chemotherapy. The clinical studies of fasting or FMD in patients undergoing chemotherapy support its feasibility and overall safety52,53,58,61. In a small-size randomized trial that enrolled 34 patients, an FMD helped patients maintain their quality of life during chemotherapy and reduced fatigue61. In addition, preliminary data suggest the potential of fasting or FMDs to reduce chemotherapy induced DNA damage in healthy cells in patients52,53.
Ongoing clinical studies of FMDs in patients with cancer63,65�68 will provide more solid answers as to whether prescribing periodic FMDs in combination with conventional anticancer agents helps improve tolerability and activity of the latter. It is important to consider that FMDs will not be effective in reducing the side effects of cancer treatments in all patients and neither will they work to improve the efficacy of all therapies, but they have great potential to do so at least for a portion and possibly for a major portion of patients and drugs. Frail or malnourished patients or patients at risk of malnutrition should not be enrolled in clinical studies of fasting or FMDs, and patient nutritional status and anorexia should be carefully monitored throughout clinical trials. An appropriate intake of proteins, essential fatty acids, vitamins and minerals combined, where possible, with light and/or moderate physical activity aimed at increasing muscle mass should be applied between fasting or FMD cycles in order for the patients to maintain a healthy lean body mass18,19. This multimodal dietary approach will maximize the benefits of fasting or FMDs while at the same time protecting patients from malnutrition.
Информације овде о „Пост и рак: молекуларни механизми и клиничка примена" није намењен да замени однос један на један са квалификованим здравственим радником или лиценцираним лекаром и није медицински савет. Подстичемо вас да доносите одлуке о здравственој заштити на основу вашег истраживања и партнерства са квалификованим здравственим радником.
Информације о блогу и дискусије о обиму
Наш обим информација је ограничен на киропрактику, мускулоскелетну, физикалне лекове, веллнесс, доприносећи етиолошкој висцеросоматски поремећаји унутар клиничких презентација, повезане клиничке динамике соматовисцералног рефлекса, комплекса сублуксације, осетљивих здравствених проблема и/или чланака, тема и дискусија функционалне медицине.
Пружамо и представљамо клиничка сарадња са специјалистима из разних дисциплина. Сваки специјалиста се руководи својим професионалним обимом праксе и јурисдикцијом лиценцирања. Користимо функционалне здравствене и веллнесс протоколе за лечење и подршку нези повреда или поремећаја мишићно-скелетног система.
Наши видео снимци, постови, теме, теме и увиди покривају клиничка питања, проблеме и теме које се односе на и директно или индиректно подржавају наш клинички обим праксе.*
Наша канцеларија је разумно покушала да обезбеди цитате у прилог и идентификовала је релевантну истраживачку студију или студије које подржавају наше објаве. На захтев пружамо копије пратећих истраживачких студија доступне регулаторним одборима и јавности.
Разумемо да покривамо питања која захтевају додатно објашњење како то може помоћи у одређеном плану неге или протоколу лечења; зато, да бисте даље разговарали о горњој теми, слободно питајте Др Алек Јименез, ДЦ, или нас контактирајте 915-850-0900.
Овде смо да помогнемо вама и вашој породици.
Благослови
Др. Алек Јименез ДЦ, МСАЦП, РН*, ЦЦСТ, ИФМЦП*, ЦИФМ*, АТН*
e-маил: цоацх@елпасофунцтионалмедицине.цом
Лиценцирани као доктор киропрактике (ДЦ) у Тексас & Нови Мексико*
Тексас ДЦ лиценца бр. ТКСКСНУМКС, Нев Мекицо ДЦ Лиценца # НМ-ДЦ2182
Лиценцирана као медицинска сестра (РН*) in Флорида
Флорида лиценца РН лиценца # РНКСНУМКС (Контролни бр. 3558029)
Компактни статус: Вишедржавна лиценца: Овлашћени за праксу у КСНУМКС државе*
Др Алек Јименез ДЦ, МСАЦП, РН* ЦИФМ*, ИФМЦП*, АТН*, ЦЦСТ
Моја дигитална визит карта
Појединци који пате од заглављеног прста: Знају знакове и симптоме прста... Опширније
Како здравствени радници у клиници за киропрактику пружају клинички приступ превенцији медицинског… Опширније
За појединце који се суочавају са сталним затвором због лекова, стреса или недостатка… Опширније
За појединце који желе да побољшају своје здравље у фитнесу, може ли тест процене фитнеса да идентификује потенцијал... Опширније
Могу ли појединци са Ехлерс-Данлосовим синдромом пронаћи олакшање кроз различите нехируршке третмане како би смањили нестабилност зглобова?… Опширније
Може ли разумевање зглобова тела и начина на који они функционишу да помогне у покретљивости и флексибилности... Опширније